去年基金高达1.5亿，这个国自然热点又发Nature，还不把握？

前段时间，公众号给大家推送了两篇稿件——《连发3篇Nature及子刊，今年基金高达1.5亿，这么热门的领域赶快了解》和《又发一篇Nature，这个基金高达5000万的热点领域值得关注》。在这两篇稿件中，笔者给大家详细的介绍了炎症小体领域近期的最新研究成果和国内外科学基金资助情况。

不得不说，炎症小体这个热点真是受到高水平期刊和国家科研经费的重点关注，高水平论文缕缕不绝，资助经费和项目节节攀升。近日，炎症小体领域再出佳作，今天我们一起来看看。

2020年04月08日美国弗吉尼亚大学医学院John R. Lukens研究团队在Nature杂志上在线发表了题为AIM2 inflammasome surveillance of DNA damage shapes neurodevelopment的研究性文章，该文揭示了炎症小体在神经发育中的重要作用，AIM2炎症小体通过去除基因受损的细胞来建立一个正常的中枢神经系统。

研究背景：

神经发育是指从胚胎发育早期阶段到成年期产生，塑造和重塑神经系统的过程。在神经系统发育的过程中神经细胞会迅速增殖和分化，同时出现死亡，因此这个过程中伴随着大量的DNA损伤，细胞碎片和细胞应激的副产物。所有这些产物都可能激活免疫信号影响神经发育，但是目前对于它们激活免疫反应、影响大脑功能的机制还不清楚。

研究内容：

先前有研究发现炎症小体的关键组分在发育的多个时间点都可以检测到高水平的表达。为了确定大脑成熟与中枢神经系统发育过程中炎症是否激活，作者用ASC报告小鼠追踪ASC斑点（炎症细胞活化的典型标志）。结果显示在DNA损伤和细胞死亡时整个大脑中形成大量的ASC斑点。这说明在大脑发育中炎症小体出现活化。

那么这种炎症小体活化后对中枢神经系统的功能有哪些影响？作者敲除了炎症小体下游的Caspase1和 Caspase11后发现小鼠出现严重的焦虑行为，并且伴随排尿次数、粪便颗粒增多。这表明炎症激活受损时会导致包括明显的焦虑等异常行为。

随后作者开始探究其中的机制。AIM2（黑素瘤缺乏因子2）是一种细胞质的蛋白质，能感知到了胞质dsDNA、募集ASC产生出炎症复合体，进而激活caspase-1，促进炎症性的细胞因子成熟与分泌。作者发现关键的AIM2炎症相关基因在神经发育过程中大量表达，并且在发育中AIM2基因敲除后大大减少了小脑中ASC斑点的数量。因此，在神经发育过程中DNA损伤可能导致了AIM2炎症小体的激活。

AIM2炎症小体激活后通过什么机制影响神经系统的发育？我们知道炎性小体激活可导致分泌IL-1和IL-18以及gasdermin-D介导的细胞死亡，这两者都可能影响神经发育。作者将细胞因子IL-1或IL-18信号消除后并不促进焦虑相关表型的形成，而Gsdmd敲除后小鼠在探索高架正迷宫的开放臂上花费时间更少。这说明AIM2炎症小体激活后通过gasdermin-D信号影响神经系统的发育。

为了继续探究下游机制作者在皮层神经细胞中加入dsDNA诱导内源性DNA损伤。结果显示AIM2或gasdermin-D敲除后DNA损伤诱导的细胞死亡显著减少。而小鼠AIM2基因缺陷后会导致脑内累积的DNA损伤显著增加，这说明AIM2炎症小体和gasdermin-D有助于清除大脑中含有DNA损伤的细胞。

最后作者通过荧光原位杂交发现在神经发育过程中Aim2主要表达于胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中。而在这些细胞中条件敲除Aim2下游的caspase1蛋白会导致焦虑相关行为和大脑中DNA损伤累积。这说明caspase-1在中枢神经系统驱动行为表型和防止DNA损伤积累方面发挥着重要作用。

研究总结：

综上所述， AIM2炎症小体有助于大脑的正常发育，当这种传感器缺陷时会导致小鼠出现焦虑等相关行为。在感染过程中，损伤的双链DNA激活了AIM2炎症小体，进一步触发细胞表达细胞因子以及gasdermin-D介导的细胞死亡。而AIM2炎症小体通过调节gasdermin-D在中枢神经系统稳态中发挥着特殊作用。因此，这项研究为基因毒性压力相关的神经系统疾病提供了新的治疗策略。

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