从碰撞到结合：传统放化疗与免疫治疗不解之缘 | 光影
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Opdivo一线单药治疗晚期非小细胞肺癌（PD-L1阳性）临床III期研究失败。
图片来源 | www.medscape.com
编译 | 程昊红
肿瘤免疫治疗曾让美国前总统吉米·卡特战胜了黑色素瘤，也激励了科技亿万富翁肖恩·帕克在癌症研究上投入2.5亿美元，各大制药公司在研产品线上更有难以胜数的肿瘤免疫治疗方案。可以说，这是属于肿瘤免疫疗法这种前沿技术的时代，默沙东和BMS两家公司由于先后推出了检验点疗法PD-1/PD-L1药物Keytruda和Opdivo，从而成为该领域中备受瞩目的明星。
然而，在兴奋与狂热之后，业界也不得不正视：免疫疗法并非万能，实际上，它只能在一小部分人中发挥作用。就在不久前，被寄予厚望的Opdivo就遭遇了一次临床试验的“滑铁卢”。
8月5日，BMS宣布Opdivo一线单药治疗晚期非小细胞肺癌（PD-L1阳性）临床III期研究因未能到达显著改善无进展生存期（PFS）的首要终点而宣告失败。受此影响，BMS公司股价大跌16%，而对手默沙东股价应声上扬10.4%之多。
幸运的是，现在，科学家发现一些传统的肿瘤治疗方式，如化疗和放疗会让免疫疗法针对更多的肿瘤发挥更好的作用，即使是很难治疗的卵巢癌和胰腺癌。大量新的研究显示，想要在肿瘤治疗领域取得新的进展，并不一定要不断研究新的治疗方式。“如果我们把现有的药物用正确的方式联合使用，将会为肿瘤治疗带来更大的潜力。”休斯顿安德森癌症中心（M.D. Anderson Cancer Center）的 Patrick Hwu博士如此表示。
意想不到的联合效果
人体免疫系统的T细胞就像杀手，能够摧毁特定的肿瘤细胞，但肿瘤常常会抑制T细胞这种能力，产生免疫耐受。免疫疗法药物就是解除肿瘤的免疫抑制作用。但是免疫疗法药物想要发挥作用，一定要有大量T细胞聚集在肿瘤上。所以，治疗的关键在于，使被T细胞忽略的肿瘤细胞转化成能吸引T细胞攻击的肿瘤细胞。
对于免疫治疗的这种限制，让人意想不到的解决方案可能是传统的化疗和放疗。化疗用来对抗癌症产生于上世纪60年代，放疗也早在上世纪即用来治疗癌症。当这些传统的治疗方法开始杀伤肿瘤细胞时，破碎的肿瘤细胞释放的分子可以吸引T细胞加入到对肿瘤细胞的攻击中。
最近来自英国科学家的一项研究证实了这一观点。伦敦玛丽皇后大学的Frances Balkwill博士主导了这项研究，并将结果发布在6月的《临床癌症研究》期刊上。对比54名在切除肿瘤前进行常规化疗的患者与6名没有接受化疗患者，结果显示，在接受化疗的患者体内，更多攻击肿瘤细胞的T细胞被激活。这与此前人们普遍认为的化疗会抑制免疫系统的观点完全不同。
仅有T细胞聚集还不足以解决致命的卵巢癌，因为残存的肿瘤细胞常常使聚集的T细胞不作为。而免疫系统用药如默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo则可以阻止肿瘤细胞的这种抑制作用。化疗与免疫疗法的协同，可以让彼此发挥出更好的效用，也让对抗更多肿瘤成为可能。
放疗与免疫疗法的结合也能发挥出同样的效力。美国芝加哥大学医学研究中心放疗肿瘤学家Ralph Weichselbaum博士主导的一项研究中，放疗与免疫疗法的联用，抑制了胰腺癌肿瘤细胞在小鼠体内增长，而胰腺癌是臭名昭彰的几乎难以治疗的疾病，对免疫疗法的应答率非常低，免疫疗法仅对8%胰腺癌患者有减缓肿瘤生长速度的作用。
Ralph Weichselbaum博士将在11月12－13号于深圳举办的“新药研发与转化医学国际会议”发表主题演讲，会议信息及预注册请点击文末阅读原文
Ralph R. Weichselbaum, MD
维希院士
幸运者Paul Mihocko
如果说在小鼠身上的实验还不具备足够的说服力，那居住在纽约海德公园的一位退休的钢铁工人Paul Mihocko，则是放疗联合免疫疗法这种策略的一个鲜活的成功例子。
Paul Mihocko
来源 | www.statnews.com
9年前，Mihocko的右腋窝发现了一个肿块，继而他被诊断出患有转移性黑色素瘤。最初的几年，化疗在Mihocko的治疗中发挥了作用，但是2009年他又复发了。之后，他参与了纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）组织的免疫疗法药物Yervoy的早期临床试验。接下来的几年中，Yervoy发挥了作用，他的情况得到了控制，但很快，他又被查出在心脏上发展出另一个肿瘤组织。
“显然Yervoy失去了作用。”Mihocko说。
无奈之下，他被建议去找纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一位放射肿瘤学家Chris Barker博士，并进入Barker主导的一项临床研究。在应用免疫治疗药物的同时，他每周接受两次放疗，一共进行了5周。
Chris Barker博士
来源 | www.mskcc.org
尽管在治疗期间，Mihocko感觉“如同被放在热锅上煎煮，被丢弃，且筋疲力尽”，但是放疗确实发挥了作用，它让Yervoy重新启动，使肿瘤细胞变成更容易攻击的目标，更容易对免疫治疗产生应答。肿瘤开始逐渐消失了。
幸运之神眷顾下的Mihocko，现在已经能走路、打高尔夫、并为自己八分之五英亩的草坪锄草。
持续不断探索
实际上，目前，关于化疗、放疗与免疫疗法联用的研究并不少，无论是科学家还是大型制药公司，都在进行持续地探索。
Barker博士在成功治疗Mihocko后，又主导了在转移性黑色素瘤和转移性乳腺癌中联合放疗和免疫治疗的研究。同时，其他的研究者则在转移性头颈癌和转移性结直肠癌中不断验证这种联合的效力。安德森癌症中心也进行了36个联合疗法的临床试验。
在一年一度的美国癌症研究协会年会上，科学家发布了十几个联合放疗、化疗与免疫疗法的试验结果。一位法国科学家汇报说，在头颈癌治疗中联合化疗与免疫疗法，使肿瘤更积极应答免疫治疗。其他科学家则展示了这种联合在胰腺癌和非小细胞肺癌治疗上的可观前景。
目前已获批的肿瘤治疗药物超过200种，在各大公司的研发线上还有更多在研肿瘤药物，潜在的各种组合数量本质上看是无穷的。大型制药公司当然不会放过这样的机会，也在考虑潜在的每种组合疗法。
比如辉瑞，目前正在测试其在研免疫疗法药物avelumab联合化疗治疗卵巢癌、avelumab联合放疗治疗进展性头颈癌。虽然BMS在进行CheckMate-026临床试验中，因选择PD-L1表达5%的患者过于宽泛而遭到失败，但是显然BMS不会轻易放弃对Opdivo的继续探索：在其诸多探索方案中，就包括Opdivo+化疗治疗PD-L1表达阴性的非小细胞肺癌患者。而默沙东的Keytruda联合标准化疗治疗非小细胞肺癌，已经在今年的ASCO年会上公布了总缓解率数据为48%~71%的I/II期临床结果，现在已启动两项III期临床研究。
不过，选择有效的联合疗法的一个障碍是，传统的肿瘤药物和放疗是在免疫缺陷的小鼠身上实验，以防人体肿瘤移植到小鼠身上时产生免疫排斥反应。也就是说，科学家没有机会去观察药物对免疫系统攻击肿瘤的能力的影响。但是现在科学家们开始使用免疫功能完全的小鼠进行实验，以填补这种认知上的缺乏。而这可能意味着，肿瘤免疫疗法可能将获得巨大的、难以想象的进展。
资料来源
In cancer, it’s back to the future as old treatments make cutting-edge ones more effective Statnews
UPDATED:Bristol-Myers craters after blockbuster checkpoint drug Opdivo fails key lung cancer study Endpoints
责编 | 姚嘉
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