天演药业：借力人工智能领跑抗体研发 | 江湖之 十年BioBAY
天演药业CEO罗培志(中)和他的
同事杜方勇（左）、张汉琨（右）
撰文 | 施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
如果一家从事抗体研发的公司告诉你，需要建一整栋大楼来安放小白鼠，这也许并不是一句玩笑。
但天演药业CEO罗培志博士说：“抗体需求多了，几层楼的老鼠也是远远不够的，如果不能通过人工智能设计抗体，抗体药的命运很可能是由老鼠来随机生成、决定，而非由人类设计、控制。” 现在他和天演药业的研发团队正在致力于改变这一行业困境。
他们的方法是，搭建一个前所未有的动态精准抗体平台，借力人工智能设计抗体，实现抗体药物研发从0到1的突破。
30年前北大教授一席话带来启发
罗培志最初听到抗体药的概念是在北大技术物理系的课堂上，一场教授与学生的交流会。
那是30年前。罗培志考取的北大技术物理系是我国核物理与核技术的跨学科研究、教学基地，包括辐射及放射化学等学科。
大家都明白辐射能够无差别、无选择地强力杀伤细胞。但那次在多年后影响罗培志职业生涯的交流会上，教授提出了一个今天看似普通的新想法：“如果能把放射元素标记在单克隆抗体上，我们就可以把抗体的靶向性和放射线的杀伤性结合起来用于诊断和治疗。”
那一年是1985年，教授的跨界思维让他倍受启发，以至于日后还时常记起。
北大燕园4载，直至从中科院高能物理所硕士毕业，罗培志发现自己的兴趣还是在基础物理研究，于是赴美留学，进入芝加哥大学攻读博士学位，直至随后在斯坦福大学做博士后工作，他一直都在从事蛋白折叠的物理化学及计算模拟的研究。
也许正是物理学的思维训练和“跨界”底色，让20多年后归国创业的罗培志在那些从事新药研发的同行中颇显独特。
1998年，罗培志决定加入世界上第一家以超级计算机设计蛋白质的Xencor公司，这是他在计算机蛋白质药物自动设计上的第一次尝试。
这家由加州理工大学教授创立的从事蛋白质药物人工智能设计的公司，潜心开发出了一套全新的蛋白质结构设计算法，一举成名，轰动业界。Science对此评论说：“以后我们再也不需要做实验了，只要敲一敲键盘计算机就能设计出蛋白结构。”
一年后，罗培志利用这个算法重新设计了GCSF蛋白，比市场上已有的产品更加稳定。他和合作者所做的一系列工作，帮助Xencor公司筹得了5000多万美元的投资。
不过，这一技术仍然有不完美的地方，它需要事先知道一个蛋白质的三维结构才能设计出一个新的蛋白药物。而蛋白三维结构的解析费力耗时，限制了该技术的广泛应用。
随后的2000年9月，罗培志找到了新的技术突破点，并和伙伴们在硅谷创立Abmaxis公司。Abmaxis的技术彻底打破了原有局限，实现了不依赖于蛋白结构的抗体设计和改造，这一技术的原创性和合作成果引起了行业巨头的注意。
5年后，默沙东以8000万美元收购了员工不到10人的Abmaxis。消息甫出，立刻被欧美主流媒体和顶尖学术杂志广泛报道。
但根据罗培志多年的观察及思考，包括文章开头提到的“几层楼的老鼠”这类行业内习以为常的现状，坚定了罗培志再度创业的决心，他确信市场对抗体技术的需求远未得到满足，从头打造一个真正跨界的智能化抗体平台。
世界最大的动态精准全人源抗体库
科学界在抗体药物领域面临的困境和突破，有如20年前的人类基因组测序。
人类基因组计划1990年正式启动，当时科学家采用的测序方法主要是1980年获得诺贝尔奖的“双脱氧链终止法”，他们计划花费15年时间完成这项工作。然而一家1998年5月才成立的塞莱拉基因技术公司（Celera Genomics Corporation）打破了按部就班的局面。
1999年9月，塞莱拉公司宣布介入人类基因组的测序和排列工作， 2000年4月份，该公司宣布完成了人类基因组的排列顺序，并于2000年下半年完成人类基因的组装工作。原本计划需要15~20年完成的工作只用了一年，塞莱拉以当时世界上速度最快的全基因组“鸟枪法”，大大提高测序的效率。
基因测序及算法的突破性进展奠定了精准医疗发展的基础，这是智能化技术在基因测序领域的一次胜利。理论上，在抗体药研发领域也应该有颠覆性的智能化技术出现。
2012年，罗培志回国，在苏州生物纳米园创办天演药业，致力于通过智能化平台的开发搭建，从根本上改变现有的抗体开发技术现状，提供整合一致的原创抗体新药开发平台。
罗培志笃信“质量源于设计”。基于这一理念，天演药业从物理上构造了世界最大的万亿级(10^12)的动态精准全人源抗体库，首次无缝整合了噬菌体和酵母的筛选流程，不仅能精准地设计、构建及筛选治疗性抗体，而且能增加靶点覆盖率、攻击一些传统手段无能为力的靶点，可以快速方便地进行动物有效性和安全性评价，为进入人体试验做好充足的准备。
此外，天演药业的抗体平台还可以在保持单特异性抗体的生物活性、稳定性和成药性的情况下，快速实现从单特异性抗体到双特异性抗体的快速转换，超越自然进化所能够产生的抗体结构的限制，创造新型的抗体结构，实现“源于自然，高于自然”的理念。
这一开创性平台和核心技术将为抗体药物开发提供一个统一完整的解决方案。眼下摆在业界面前的问题是，每家公司的平台都不一样，有做鼠源抗体人源化的，有用转基因小鼠直接生产人源化抗体的，还有用骆驼生产单域抗体的，也有用噬菌体和酵母做抗体库的，百舸竞发。
罗培志认为：“眼下的抗体药研发局面也恰恰证明了常用的各种抗体技术的局限性，还没有一个技术占据明显优势，但借鉴大多数行业的发展经验，终究会有少数真正掌握核心技术的企业脱颖而出，不断开发新产品，而其他企业只能跟随模仿，抗体药研发行业也终将出现同样的情况。”
此时，罗培志深厚的蛋白质折叠研究功底正好派上用场，“我们一般都把抗体的生成理解为生物方面的问题，但事实上抗体的设计和成药性研究很大一部分是物理化学问题，涉及分子间作用力、电荷分布及溶剂化等。”
而实现大分子药物研发从0到1的突破，需要拥有扎实的基础，全新的视野和跨学科的团队协作，借助人工智能和大数据开发全新的算法，巧妙地利用合成生物学的手段建立高通量的筛选系统，这与传统蛋白药物研发机构的知识结构及团队有着极大的差异。
“利用天演药业的精准动态抗体技术，可以快速准确获得高质量的抗体，其成功率高达80%以上。这样就可以省去盲目的实验筛选，我们仍在持续增加平台的靶点覆盖率及抗体成药性。”罗培志说。
事实上，这个方案解决了两个基本问题：时间和效益。
抗体研究者深知，对抗体药进行每一轮的优化都需要3个月到半年的时间，而且结果还是不确定的，可能要重复好几次，这样就耗费了大量的时间；而在效益方面，与体外筛选相比，使用大量的动物筛选抗体药，是十分昂贵的，而且结果难以精确控制。
此外，天演研发的动态精准抗体平台能够针对不同靶点的不同靶位生成高质量的功能性抗体，这些抗体丰富多样，大多数抗体筛选出来就已经具有较高的亲和力，不需要进一步优化，其中不少抗体的物种交叉反应很好，这样就可以方便快捷地进行临床前实验。
关于天演的动态精准抗体平台，罗培志这样解释：“这个平台就像精心设计的系统，拥有合理的框架和优异的延展性。合理框架保证了抗体稳定而优越的性能，优异的延展性保证了对新靶点的包容性。可以自豪地说，只有经过多年思考和经验积累，反复设计及验证才能达成这样的成果。”
2016年之前，罗培志和他的团队一直在致力于搭建平台，设计更完善的算法，不断扩展、增加物理库的多样性，并针对各种靶点进行大量的筛选及验证。
一个偶然的机会也让天演开始了自己的原创新药的探索。
“这个分子是3年前做技术开发平台的鉴定时发现的，当时我们还没有计划要自己开发新药，但是后续实验发现它在重要的一个靶标上可以产生物种交叉反应，它的稳定性、亲和力和成药性都不错。于是我们就继续检验该抗体的作用机制、活性和毒性，在后续动物实验中，前述分子表现出高药效和安全性，治疗窗口高达100倍以上。我们正在将产品全速推进IND申报阶段，准备临床试验。”罗培志说。
创新创业要做“从0到1”
罗培志的办公桌上，手边常放的一本书是《从0到1》，不时翻阅。由PayPal公司创始人、Facebook首位外部投资者彼得·蒂尔所著的这本书讲述了创业历程与心得，包括如何避免竞争、如何发现新的市场，解读了世界运行的脉络，分享商业与未来发展的逻辑。
深邃思考如何开创从0到1的蓝海，罗培志相信，事关天演药业的未来发展。全球范围内，药物创新最近几十年的进步是跨越式的。比如过去人们谈癌色变，现有的治疗手段已能让20%~30%的晚期病人延长寿命。但罗培志认为：“中国在新药研发上已经取得很大的进步。过去人们习惯于复制模仿美国和发达国家的成功之路，现在开始关注从1到n的渐进性创新。真正的创新不是跟随模仿，而是从0到1的突破。我们只有打造颠覆性的核心技术，才能源源不断地创造出中国自己的原创新药。”
新药研发的高投入及不确定性是困扰全球制药公司多年的共同问题。罗培志说：“新药研发作为国家战略，持续的基础科学的投入并掌握核心技术才是关键。而对于企业，做创新技术不仅仅要有坚实的基础研究背景，更要紧扣未被满足的临床需求，根据市场需求打造灵活完善的核心技术平台及产品。” 这也是天演的目标： 利用自主研发的核心技术和合理的投入研发临床急需的原创新药。
5年来，在投资人及当地政府的支持下，天演已经建立了丰富的产品线和完善药物设计平台，汇聚了一批具有丰富经验的高端人才。 其中做出重要贡献的，则要提到擅长抗体新药筛选的杜方勇博士。现任天演药业副总裁的杜方勇博士和罗培志是北大校友，在加州理工大学一见如故。“公司得到了跨国药企与高校的高度认可，达成多项新药研发合作，将持续有部分新产品开发及战略合作对外公布。”杜方勇告诉我们。
此前，天演药业已完成A、B两轮融资，募集3亿元人民币。投资人包括Eight Roads Ventures China （前富达亚洲成长基金）、F-Prime Capital（前富达波士顿生物科技基金）、药明康德创投基金（Wuxi Corporate Venture Fund）和金浦健康基金和新世界信息科技有限公司（New World TMT）。
F-Prime （前富达波士顿生物科技基金）执行合伙人托马斯·贝克（Thomas R. Beck）亦评论认为：“天演药业用独特而精巧的方法来设计出颠覆性的创新抗体。必将成为一个立足中国、全球一流的创新药物研发公司。”
“是一家真正有创造力的公司”——一直关注天演的晨兴资本，在谈起苏州园区最有潜力的创新公司时，更是直言不讳。
责编 | 姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
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