2017临床峰会：尽早将中国纳入全球策略 | 第一现场
撰文 | 施樱子 程昊红
7月6日，由研发客主办的“中国新药临床开发高峰论坛”在上海召开。研发客根据各方反映的焦点问题，希望通过这次高峰论坛提出解决方案，充分讨论长远发展战略，从而更好地理解政策环境渐变的过程，以对现状和趋势有更好的适应和预判。
而作为国际多中心临床试验主要经验传递者和领导者的跨国药企，如何将中国纳入全球研发策略中？全球研发的目光又如何聚焦中国？这可能是跨国药企在新政策、新环境下的首次发声。
上篇：跨国药企中国策略
百时美施贵宝临床研究高级总监 谭文忠
CFDA的改革给跨国企业和本土企业都带来前所未有的机遇。未来跨国企业在中国的研发策略有3个选择：一开始就加入全球研发计划，真正实现同步研发；早期临床试验与全球计划分开，后期加入全球计划同步开发；中国研发计划与全球计划分开但平行进行，国内外同步报批。当前CFDA政策基本与国际接轨, 未来，在中国开展的国际多中心临床试验会越来越多，医院临床试验机构的承接和消化能力、研究者的能力和积极性都需要进一步提高与鼓励。制药企业、CRO、临床试验机构以及相关的转化医学需要做更多的工作以实现改革的红利。过去十多年，许多临床研究机构通过参与跨国企业发起的全球多中心临床试验，积累了经验提升了水平。未来，跨国企业在促进中国融入全球新药研发方面会继续扮演重要角色。
艾伯维中国研发部总监 康越
当跨国药企考虑其产品在中国的研发策略，将中国纳入全球一部分时，有几方面值得关注：第一，尽早将中国纳入全球计划至关重要。第二，对于多适应证产品需要做全局考虑，既包括本土疾病流行病学因素，也要包含策略性治疗领域的长期打算。第三，怎么在研发计划和研究方案中反映出针对疾病治疗方法的紧迫性，这需要与CDE密切沟通。第四，讨论临床研究方案时应当明确研究关键目标。特别是当中国成为全球研究或亚太研究的一部分时，通过充分理解不同国家地区的治疗学特点来把握底线，设定一个明确的、可以量化的目标则是达成一致的有效途径，需要平衡多种因素。最后，国内统计学领域的方法学发展会对药物批准起到重要影响。
勃林格殷格翰临床开发项目管理负责人 徐胜
中国加入全球研发策略，有几个问题一定要解决。第一是Why，为什么我们不延续过去通过加入临床Ⅲ期多中心临床再注册上市的路径，而要去探寻加入全球研发策略，这个原因首先要清楚地界定，并且还要做深入的有关优势、风险和回报的评估。第二是What，策略层面已经确定后，我们需要什么样的资源帮助我们实现这一策略，包括人力、资本、环境等方面的因素。第三是How，在执行层面上落实到具体的临床试验机构、临床试验从业人员，在早期的临床试验设计、跟总部的沟通、亚太地区的协调等方面，如何准备、计划以及最终完成等方面需要明确的考量。
泰格医药高级副总裁 陈文
从CRO的角度来看，创新药多中心临床项目需要综合考量四个因素。一是丰富的实践经验，比如想进入除中国以外的地区开展临床试验，要对当地的法规以及医疗系统情况有充分理解和及时沟通。二是合理的资源配置，充分利用本土的资源和人力解决本土的问题。三是充分的规划与准备，我某种程度上支持“多快好省”、讲究效率的方式，因为起步阶段的投入不能跟跨国药企相比，只有设法弯道超车。而这需要对临床研究环境充分了解、细致的预案，以及跟试验发起者更好的沟通。四是切实的实施计划，本土团队应该掌握一定自主权、更好地控制项目质量，另外，及时的沟通也很重要。
右起陈文、索元董事长罗文、南方医科大学南方医院国家药物临床试验机构主任许重远、康越、徐胜、研发客毛冬蕾
在讨论“中国临床研究资源与环境”的环节中，与会嘉宾认为，临床研究资源到了今天并不是一个简单的稀缺和不足的话题，而是基于医疗机构机制、试验从业人员能力、法规政策环境下的资源错配。普遍存在资源分散和共享困难的问题，应细分具体资源进行整合和挖掘，培养更专业的人才做专业的事情。到了药物临床试验市场化程度很高的今天，更需要国家的顶层设计和推动，将临床试验视作一个可待良性开发的市场与行业机会。
下篇：生物统计与E17
今年6月，中国CFDA加入ICH，成为ICH正式成员，本次研发客临床研究峰会会前会部分，专门设立生物统计学专题，就ICH E系列进行讨论，研究中国企业未来发起MRCT研究在统计以及方案设计方面会面临的机遇与挑战。
南京医科大学研究生院院长、中国卫生信息学会统计理论与方法专业委员会主任委员 陈峰
他特别强调了临床试验中偏倚的控制。偏倚往往在不知不觉中产生，且一旦产生，无法通过任何手段识别、分析，会对研究结果产生严重干扰。因此，从设计、实施、分析到解释各个环节都应采取必要措施控制偏倚。ICH-E9介绍的统计学指导原则，其核心也是“控制偏倚、提高估计精度”。
另外强调一下ICH-E9中有关临床试验统计师的定义，合格的临床试验统计师需要能够领悟和贯彻临床试验生物统计学指导原则，能与临床医生进行有效的沟通交流，正确理解指南的要求并将其应用于实践。
北京大学临床研究所副所长、北京大学第一医院医学统计室主任 姚晨
我国药物临床试验生物统计学指导原则的内容已经与ICH-E9趋同，在理解和贯彻指南精神和技术要求时不能生搬硬套。
临床确证性试验是一种事先提出假设并对其进行统计检验的试验，以说明所开发的药物对临床是有益的，一般为严格的随机对照临床试验，更需要遵从指南的技术要求。但确证性试验对目标适应症的有效性假设是源于事先开展的一系列探索性试验，这些探索性试验可以采用更为灵活可变的方法进行试验设计以及结果数据分析，目的是从试验中不断积累经验和数据，为后期的确证性试验设计提供相应的依据，此时不一定要采用传统的随机对照试验设计。
指导原则中新增加的适应性设计内容，即一些用于为后期确证性试验提供累计数据依据的试验，可以在不影响试验完整性和合理性的前提下，对试验进行修改的一种设计。
好的适应性设计可以加快新药研发速度或者更有效利用研发资源，但设计时要考虑：是否会增大I 类错误，即误判了药物的有效性，以及是否会导致试验的结果难以解释等等。因此试验过程中的修改计划和分析策略调整必须在数据揭盲前进行明确严谨的阐述。
在适应性设计的期中分析中，保持申办者和研究者的盲态非常重要，通常需要一个独立的数据监查委员会来通知申办者是否按照事先拟定的修改方案进一步进行试验。
杭州泰格医药科技股份有限公司首席生物统计学家、上海交通大学医学院教授苏炳华（图中）
我很高兴能看到今天中国在临床试验生物统计学方面的进步和各个有关方面对它的重视。1996年，我们开始对ICH E9的1995年版本进行翻译，接着又对1998年2月份的版本完成翻译。国家药监局成立后，在ICH E9的1998年2月份的版本基础上起草中国的《临床试验生物统计学指导原则》。起草者包括药品审评中心的领导、有关工作人员、临床试验审评医学专业的专家组组长和生物统计学家。当时有一些从E9翻译过来的指导原则，因为和当时的国情以及临床试验实施条件不匹配，我们没有采用，2016年6月国内发布的新的指导原则上，这些过去被删除的条目现在都重新采用，也可以把这看成是中国临床试验与国际接轨，中国的临床试验规则进一步向ICH文件靠拢的标志。
诺思格医药首席科学官、高级副总裁 陈刚
和大家分享E5/E17 两部ICH指导原则制定的历史背景、应用及在应用方面产生的一些问题。 这两部指导原则都是谈国际多中心临床研究中种族因素的影响。现在中国加入了ICH， ICH的指导原则在中国开展临床研究有着重要的指导意义，我们应该花些时间学习和理解指导原则。从美国FDA审评角度，种族差异并不是MRCT关注重点，更重要的是对MRCT整体结果的评估。 因此考虑人种差异、桥接试验、不同国家的病例数在MRCT中的比例等，应该更多从科学的角度及整体结果的评估出发，尽量摒弃一些主观的判断及文化和政治对其产生的影响。
上海方达医药总经理 张天谊
2018年底就是仿制药一致性评价首批品种的大限之日，仿制药BE试验的质量需要着重考量试验方案设计、质量体系建立、BE试验过程的监管以及生物样本分析等问题。尤其是在试验设计方面，我提倡要对不同的品种进行有针对性的设计，例如根据药物的代谢时间和代谢稳定性，要考虑交叉试验、平行试验或者是重复试验，做BE试验的时候还是有很多科学方面的问题需要我们认真考虑。
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