CAR-T中国注册探路及产业化思考 | 第一现场

BiG年会现场讨论。上图从左至右依次是：李怡平、杨光、肖磊、邢卫红、王立群、俞德超。下图是主持人吴辰冰。

撰文 | 施樱子

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“现在大街上有两件事情是谁都在谈论的，一个是房价高，另一个就是肿瘤免疫疗法。”这是复兴凯特总经理王立群的演讲开场，一席话引发全场听众哄堂大笑。巧合的是，今年BiG（生物医药创新社）的年会正好在国内房价最高城市之一的上海召开，讨论最热烈的话题又恰巧是CAR-T细胞疗法。中外三家CAR-T技术公司：药明巨诺、复星凯特、上海斯丹赛，同台论剑，其中不时擦出小小的火药味。

（扩展阅读：Kite的故事在中国会有怎样的续篇 | 右岸）

根据目前国外公司的研究以及递交上市申请的进度，今年很可能会是CAR-T疗法的上市元年，所以这个时候谈论CAR-T对于中国的新药研发更是具有时代意义。

从临床上看，肿瘤免疫疗法已愈发成为现代肿瘤治疗中不可或缺的部分，它包括检查点抑制剂和细胞疗法。用一个形象的比喻，检查点抑制剂就像是把跑车的手刹拉起来，而CAR-T疗法则是给汽车加油门，各有侧重点，也留给了我们遐想和探索的空间。

检查点抑制剂中的PD-1/PD-L1药物研发已经相对成熟，过程中出现了3个里程碑事件：确定了PD-1的表达量是影响药品疗效的生物标记物；默沙东的PD-1被批准作为一线治疗用药；药物的使用范围由MSI、DAMR标记物高低判断，超越了组织病理学的分类。对于处于研发早期阶段的CAR-T疗法而言，这些或许也是未来的努力方向。

产业化基础：质量和数据

CAR-T技术早期研究大多来自于学术机构，但目前已经有不少项目移交给企业进行后期开发。

诺华、Kite、Juno三巨头的产品都来源于研究机构，Juno已经率先与药明康德牵手成立了药明巨诺，随后Kite也与复星牵手成立了复星凯特，而国内比较领先的CAR-T技术公司上海斯丹赛，其创始人肖磊过去也曾在浙江大学从事干细胞基础研究。此外，项目还在早期研究阶段的上海科技大学免疫化学所副所长杨光，也表示今后会找一家注重质量和专利保护的公司进行技术转化。

对此王立群认为，从行业分工来看，这样的结果非常合理，一旦学术机构完成对技术的探索性研究，后期的临床试验和生产就可以交给企业完成，大家都做自己最擅长的部分。

企业首先会实现对CAR-T生产工艺的优化，提高产品质量的稳定性。王立群说：“Kite至少花了一年的时间攻克CAR-T细胞生产的工艺流程问题，将细胞的生产时间从原来的10~12天缩短到了6~9天，这对于生命所剩无几的肿瘤晚期病人来说，加快速度是非常有意义的。”王立群还用数字说明了Kite在CAR-T细胞生产上的高成功率：“根据过往的经验，我们可以保证99%的病人获得成功修饰后的细胞，在一个101个人参与的试验中，只发生了一个失败案例，是生产仪器损坏导致的。因此，真正在工艺上下功夫以后，CAR-T的质量是可控的。”

药明巨诺总经理李怡平特别强调，工艺改造过程中最重要的关注点是产品的质量控制。“工业化产品的质量控制非常重要，质控的成本会占到CAR-T生产成本的60%~70%。另外，在T细胞从采集到回输的整个过程中，涉及很多关键的技术，虽然全球三个领先公司的产品都是从学术机构获得的，但是最终产品要实现商业化，就需要对工艺进行改造优化，提高产品质量的稳定性。”李怡平说。

强调CAR-T的产品质量控制有其现实意义。中国早期研究CAR-T的科学家很多是临床治疗的专家，产品也多是在医院自己的实验室中生产的，其产品在患者身上使用，有些在开始时效果还不错，但要继续保持这样稳定的治疗效果，后期严格的产品质量控制相当重要。

李怡平分享了一些处在临床后期的CAR-T在研产品及CAR-T治疗流程。

信达生物董事长俞德超谈到此时，举了一个例子。10年前，他还在美国工作的时候，有两家做癌症疫苗的公司，其中一家是Cell Genesis，但Cell Genesis的产品最终失败了，而竞争对手的产品却成功了，当时部分人推断Cell Genesis的失败是因为Ⅲ期试验药品生产工艺上出现了问题所导致。“两家公司的技术类似，Ⅱ期试验结果都不错，但产品进入Ⅲ期临床以后，生产工艺和质量控制就变得尤为重要。可见，大规模生产的情况下，怎么保持产品质量的一致性是非常重要的。” 俞德超说。

企业获得产品以后，开展临床试验也是一项关键工作。斯丹赛创始人肖磊指出：“只有公布完整临床试验数据报告的产品，它的疗效和安全性才是有保证的。斯丹赛为了获得数据的客观准确，在国内还首先聘请CRO公司对临床试验进行稽查。监查、数据收集和数据统计。目前斯丹赛已完成41例CD19 CAR-T 治疗复发难治白血病的临床试验，其中34位达到完全缓解，完全缓解率达到83%，跟诺华的数据不相上下。”王立群也表示，Kite从研究机构接手产品以后，他们一直将其当作新药来开发，开展了一系列严格的注册临床试验。

王立群展示了Kite代号为Zuma-1的Ⅱ期临床试验结果数据，这是一项101名患者参与的单臂试验。从数据中可以观察到，治疗3个月时患者的ORR是82%、CR是54%，但观察到6个月时ORR是41%、CR是36%，患者病情的完全缓解率是下降的。“很多之前的报道称某个CAR-T产品的缓解率在90%以上，这通常是3个月之前甚至是更早时间的数据，最终并不一定能有这样高的治愈能力，我们不能被一时的数据迷惑。当然，对于已经耗竭了任何有效治疗的病人来说，超过1/3能获得完全缓解已经是非常革命性的进步了。”王立群说。

王立群展示的Zuma-1的Ⅱ期临床试验结果数据

李怡平也认为，临床试验的规范性、数据的完整性以及能够得到国内外同行广泛认可的数据在商业化过程中非常重要。他分享了Juno最近在2017 ASCO年会上发表的JACR017治疗复发性和难治性（r/r）侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的TRANSCEND NHL 001研究的数据。来自DLBCL队列患者的数据分为2组类型：核心分析组和全分析组。核心分析组（n=44）纳入了ECOG评分0-1分的DLBCL患者（原发或由FL转化而来）。全分析组（n=54）包括全部r/r DLBCL，其中11例ECOG评分差或占比较少的侵袭性NHL亚型。核心分析组的总缓解率（ORR）为86%（38/44），完全缓解率（CR）为59%（26/44）。在3个月时表现出治疗缓解的患者中，有90%（9/10）在6个月时表现出持续缓解。最有意义的是在试验中，66%（29/44）的患者未发生任何 CRS或NT。无一例患者死于CRS或NT。

这几组试验结果接近，也在一定程度上反映CAR-T在部分晚期肿瘤病人的治疗上确实显示出了明确且持续的疗效。

产业化难点一：不良反应管理

CAR-T技术创造的一个又一个治愈病例让我们对技术的未来充满期待，但不良反应问题却时不时泼下一盆冷水，甚至有段时间都为产品的继续研发蒙上了一层阴云。但仍有一些企业逐渐从乌云中穿出重见天日，他们也在这个过程中总结了一些宝贵经验。

李怡平指出，美国的PI曾对他说，在CAR-T 临床研究中，病人可能会有各种各样的不良反应和并发症，但结果与厂家及研究者对病人管理的水平密切相关。

王立群通过6个月的数据观察发现，试验开展后的3个月要比前3个月的安全系数提高不少。“这说明同样的技术，最终病人不良反应发生的预后和临床医生的处理有很大的关系，医生在早期临床试验中积累了经验，之后应对不良反应问题就更加得心应手，患者的风险也就降低了。”王立群说：“这也提醒我们今后产品商业化的过程中，企业应该和医院展开密切合作，而不是把产品交给医生使用就完事。“

其中一些公司还对不良反应出现的原因做了深入研究，肖磊博士表示斯丹赛的产品在临床试验中也出现患者脑水肿的情况，但是未造成患者死亡。负责斯丹赛临床研究的浙江大学医学院附属第一医院黄河教授发表文章认为，患者出现脑水肿的最主要原因是白血病侵袭中枢神经系统，CART细胞在中枢神经系统迅速杀伤肿瘤造成的。肖磊进一步解释说：“我们在试验中观察到了中枢神经的细胞因子风暴，发现CAR-T可以穿越血脑屏障，但产生的细胞因子却无法穿出血脑屏障回到外周。这一例病人最终因为处理及时康复出院了，我们也是第一家公司发表研究论文报告了脑水肿的出现、提出了供领域参考的应对方案并探讨了可能的机理。

而Kite唯一一例出现脑水肿死亡的病人，在入组时就观察到病人外周血和脑脊液中的细胞因子基础水平很高，结果治疗之后细胞因子的水平更高，“只有一个案例我们还很难下结论，但今后或许可以通过测定脑脊液的细胞因子水平来排除一些不适合入组的病人。”王立群说。

使用人源化CAR代替鼠源化CAR也是一个减少不良反应复发率、提高疗效的办法，使用鼠源化CAR的问题和过去鼠源化抗体药物的问题类似，会诱导人体产生人抗鼠抗体的免疫排斥反应，造成肿瘤复发，降低疗效。而使用人源化CAR就能避免其中的一些不良反应发生，进一步能降低肿瘤复发率。

诺华和斯丹赛正在开展这方面的研究，在今年4月份的AACR会议上，诺华还公布了其30例人源化CAR-T试验数据。斯丹赛近期也公布了3例人源CAR的临床研究数据，3例都达到完全缓解和微小疾病残留阴性。

此外，急性淋巴细胞白血病严重的细胞因子风暴，可能和CAR-T进入体内扩增速度过快有关，李怡平认为：“在细胞扩增方面，不一定是越快越好，太快了可能导致不良反应发生的概率增加，扩增的速度要和治疗的效果以及持久性联系起来，这也是很多人都在寻找的一个平衡点。”此外CD4+T细胞以及CD8+T细胞是应该混合培养回输还是分开培养后按比例配制回输患者体内，也可能和治疗的效果以及安全性相关，这些方面的问题现在都处于探索阶段。

产业化难点二：上市注册

除了不良反应以外，CAR-T的产业化之路还有一个难点——李怡平的一句话让与会者一片哗然：中国CAR-T注册的路线图什么时候能真正实施？

肖磊说：“考虑到CFDA没有成功审批细胞治疗产品的经验，而CART又是一个非常复杂的包含基因修饰的细胞治疗产品，可能CFDA按照传统模式审批CART临床治疗需要较长的时间建立系统。我们的策略是，同时启动美国和中国的临床试验申请，建立一个可行的沟通机制，争取尽快能够获批上市，造福病患。”

但俞德超认为，中国的监管政策是相对灵活的，他回忆中国曾经批准了全球第一个溶瘤病毒药物和基因治疗药物，因此，他建议要积极和监管部门进行沟通，让CAR-T在监管层面上获得认可，这样才能实现产品市场化，患者才能从中收益。

王立群也认为，这几年国家确实已经出台了一些和细胞治疗相关的法规，只是还没有申报方面的细则和指南出来。2016年12月，国家食药监总局就曾发布过《细胞制品研究与评价技术指导原则》的征求意见稿。他说：“Kite已经在和CDE进行沟通，把Kite过去的一些研究资料分享给CDE，让他们知道技术的风险在哪里，哪些是风险，哪些不是风险，这样才能真正制定出有利于行业发展的指导原则。”

肖磊认为目前比较可行的方法是将美国的审评方案和CFDA进行沟通，他期待行业能携起手来，加快CAR-T上市的步伐。

企业探索新一代技术发展方向

尽管CAR-T离产业化仍有一定距离，但对企业而言，同时也意味着可探索的空间相当大。

CAR-T中最为人所熟悉的应该是靶向CD19抗原的产品。CD19在B细胞分化初期就开始表达，所以CAR-T目前应用最成功的例子也都和B细胞疾病有关，包括急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤。此外，BCMA也是一个很有潜力的靶点。近期备受关注的南京传奇在ASCO上公布的数据，以及美国Bluebird正在研究的方向，都和BCMA有关。该靶点较原来实现了更加精准的肿瘤定向攻击能力，此次南京传奇BCMA 靶点治疗骨髓瘤患者优异的临床试验数据令全球科学家震惊。

对于晚进入这个领域的研发公司，如果再选择CD19可能会是一个错误，但选择其他靶点却可能弯道超车。

实体瘤的治疗是CAR-T未来一个重要的主攻方向，肖磊说：“这是一个硬碰硬的正面挑战，目前，斯丹赛已经完成了BCMA、CD20、CD22这些靶点的临床前研究，其中一些靶点正是为实体瘤而来。”王立群表示：“实体瘤CAR-T目前的关键问题，在于寻找可靠的肿瘤抗原。因为实体瘤中的细胞通常不只包含一种方向的突变，如果使用的CAR-T只能攻击肿瘤的其中一部分细胞，并不能产生有效的治疗价值。“如果能利用类似于抗体串联并联的技术，让CAR-T细胞能够攻击不同类型的细胞抗原，达到杀死95%细胞的目的，就有治愈实体瘤的可能。”

他还介绍了一种最近出现的让PD-1和CAR-T联用的新技术。王立群说：“有人尝试让CAR-T细胞能够同时表达PD-1抗体，这样T细胞回输体内以后，就能通过占据PD-L1受体阻断PD-1/PD-L1的信号传导通路，使正常的免疫细胞功能得以恢复，同时这样的CAR-T细胞又能定向杀死与其结合的肿瘤细胞，这比分开使用两种治疗方法的思路要好很多。”

此外，CAR-T在工艺方面也较具有优化的空间，包括使用4-1BB还是CD28作为共刺激结构，CAR的方法是病毒转录还是电刺激等。肖磊提到，在两年前的ASH年会上，U Penn的Carl June和MSKCC的Michel Sadelain均一致认为4-1BB较CD28在刺激T细胞的活化过程中的持续性更佳。“现在的技术都还没有完美的，诺华、Kite、Juno几个大公司都有二代CAR-T产品正在研发，都在不断对技术进行改进。”李怡平说。

未来中国CAR-T公司如何生存

对于CAR-T研发公司今后的商业模式，各个参与方都还未设计出成熟的方案，大多数企业认为目前仍不适宜讨论CAR-T的商业模式。在肖磊看来，产品发展的初期，不论什么商业模式，只要能够救命，这条路就是可以走通的。

Kite最成功的产品是针对非霍奇金淋巴瘤，其中比例最大的分型是弥漫性大B细胞淋巴瘤，中国这类疾病的患者比日本美国欧洲加起来还要多。“Kite在美国已经递交上市申请，也准备第三季度在欧洲申报，而中国市场怎么突破？因此我们成立这个合资公司是有意义的，合资公司可以利用复星的战略布局、资金背景和Kite的技术支持，最快时间把产品引入中国让患者受益。”对于成立复星凯特的原因，王立群给出了答案。

未来，复星凯特的经营思路并不局限于接受Kite的技术转让，公司也在成立研发团队做自己的产品开发，在获得引进Kite后续产品优先权的同时，如果发现国内企业的优势技术，也将可能向对方发起技术转让要约。

在专利保护方面，美国磐石知识产权专业律师事务所合伙人邢卫红深有感触，前段时间她在美国还恰巧被问到国外领先CAR-T公司与中国本土企业建立合资公司的专利保护问题。她认为，与中国大公司合作并不需要担心这方面的问题，但CAR-T的专利布局确实非常关键。她说：“CAR-T技术未来的进入门槛会很高，尤其是有了好的知识产权保护垒之后。除了专利，商业秘密和专业技能对CAR-T技术的知识产权布局也很重要。”

斯丹赛已经在美国递交了30多个专利申请，肖磊也认为，在细胞治疗这一领域，如果不能尽早对专利进行布局的话，未来的路会走得比较艰难。

产品的定价方面，诺华最近首先给出了高昂的50万~60万美元的定价范围，是参照美国骨髓移植费用做出的。但与会者一致认为，随着技术的成熟，价格会不断下降。

李怡平特别以大分子药物为例来说明自动化水平的提高会大幅度降低产品的生产成本。他认为，大分子药物刚出现的时候，一个生产批次的产量非常小，可是经过近20多年来的优化，产量已经大幅度提高，自动化水平的提高也降低了产品的生产成本，同时提高产品质量的稳定性。 他说：“全球已经有很多小公司在参与这方面技术的研发，我希望所有的CART公司能把现有众多成熟的先进技术串联应用起来，开发出自动化和效率更高的生产工艺。”

但王立群认为，在较短的一段时间内，CAR-T上市以后也依然只能在全国的少数医院开展治疗，而且依然要利用中心实验室对产品的生产质量加以控制。

中国的CAR-T技术公司数量是否已经太多？参会者认为目前的第一步是实现患者从产品的治疗中获益，现在CAR-T技术还没有发展到同行相互竞争的程度，更多人参与CAR-T研究会给技术的发展带来更多的数据支持。

“如果治疗的有效率只有50%，我们还是会觉得愧对另外50%的病人，只有获得更多临床数据积累以后，才能知道哪些病人最可能从治疗中获益，所以我认为在当下这个阶段，还不需要开始考虑行业参与者是不是太多的问题。”李怡平同时认为，肿瘤有那么多瘤种，如果后来者可以在适应症方面寻找差异化，也一样有成功的可能，毕竟现在还没有哪家公司冲出重围，但一定要注重产品质量，做好长期打硬战的准备。

结语

在年会演讲即将结束的时候，肖磊高兴地告诉我们，其中一名接受斯丹赛CAR-T治疗的淋巴瘤患者，在治疗后30天病情好转，春节时候已经可以前往海边度假，还发回了几张带着灿烂笑容的照片。

事实上，擅长大分子新药研发的Genetech 和Amgen，它们诞生的背景和现在的CAR-T公司有些相似，科学技术的发展为创新公司带来了发展的新时机，Genetech从几十万美元投入到上千亿美元被收购只经历了 30多年的时间，而CAR-T行业是不是也会有这样的公司诞生？这样的公司会不会诞生在中国？

等下一次论剑的时候或许会有答案。

责编 | 姚嘉

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施樱子

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研发客  记者

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数年间，细胞免疫治疗（Cellular Immunotherapy）以其在部分治疗领域中超高的临床缓解率，赢得了业界无数关注。从下周起，研发客将推出“细胞免疫治疗”专栏，追溯这一新兴治疗技术的发展历程，讲诉其中的人物故事，领略全球范围内前沿科研团队的风采。专栏作者王文博，毕业于德国海德堡大学/德国癌症研究中心，曾在免疫治疗先驱卡尔·朱恩（Carl June）教授课题组从事免疫治疗研究。他将以独到视角和丰富的信息带领读者们深入了解这一领域的过往和现状。

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