索元获AMRI/BMS抗抑郁药全球授权，新模式见真章 | 第一现场

撰文 | 程昊红

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4月24日，精准医疗创新药公司索元生物宣布，获得ARMI/BMS抗抑郁症药物Liafensine（DB104）的全球权益，这个药物最初由AMRI研发，是5羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺再摄取抑制剂（SNDRI），随后被跨国大药企BMS收购，目前BMS已经完成多个抗抑郁的临床IIb期试验。

这已经是索元引入的第三个产品。2014年9月，索元获得礼来临床III期抗肿瘤药Enzastaurin（DB102）的全球权益；2015年3月，又获得礼来临床III期抗精神分裂症药Pomaglumetad Methionil（DB103）的全球权益。

从刚起步时，被很多人质疑，一家名不见经传的公司怎么从跨国药企手里拿项目，能不能真的找到biomarker，到成功筛选出DB102的biomarker并开始申报临床，再一次完成对产品线的补充，秉持独特的精准医疗开发模式的索元，已经进入了一个全新的发展阶段。这一全新的发展阶段也正是其模式获得真火验证的时机。

索元中国团队

“失败”药物的金库

引入开发在国内已经不再是新鲜的概念，但在选择项目方面，索元可以说独树一帜，他们关注的一概是临床“失败”的产品。

索元聚焦的这类“失败”产品通常临床晚期试验效果不佳，被大药企搁置，但是最大的特点是，药物安全性在成百上千的人群中得到证明，并在部分人群中显示出疗效证据，这就可能通过索元独有的筛选biomarker的平台，重新挑选有效人群，再度挖掘药物价值。

“这些处于临床后期的药物已经有很多临床数据，安全性经过充分验证，再度开发也可以直接从临床Ⅱb乃至Ⅲ期开始，节约了大量的时间和成本。这一类产品通常都是first-in-class，因为me-too类药物不太可能出现无效的问题，first-in-class意味着全新的市场空间。另外，收购失败产品代价非常低。收购一个在研的项目，临床I期的全球权益就需几百万美元，II期几千万，III期上亿。而索元收购临床II/III期产品，接近于收购一个临床前项目的成本。”索元董事长罗文如此解释索元模式的各方面优势。

因为收购代价低，索元目前收购来的3个产品都是全球权益。据罗文介绍，相较于中国权益，全球权益存在明显的优势。以DB102这个肿瘤药为例，预计其在高危弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗中峰值年销售可达26亿美元，其中，美国、欧洲、日本贡献了91%，中国只占不到5%，全球权益就意味着更巨大的市场空间。

如果说创新生物医药公司的成功，需要技术平台和商业模式的有机结合，那么选择什么样的主攻方向就是一场平衡的考量。索元目前专注的肿瘤和精神疾病两大领域就实现了比较好的平衡。

肿瘤一直是最热门的开发领域，过去几年，包括免疫疗法这样的突破性产品上市不少，竞争越来越激烈，门槛越来越高。正因为如此，开发肿瘤产品，更需要仔细考量具体的适应证开发情况。DB102主攻的两个适应证——弥漫性大B细胞淋巴瘤和脑胶质瘤，是其他疗法尚未取得突破的领域，因而有很多未满足的临床需求，竞争相对小，但是市场依然很可观。

精神疾病领域则完全是另一番格局。无论精神分裂症还是抑郁症，发病率都在百万级。精神分裂症和抑郁症的病因均尚不清楚，这类疾病很难治愈，目前的药物主要是缓解和控制症状，而且现有药物对很多患者无效。从市场总量来看，精神疾病领域需求旺盛，市场空间大，但是这个领域新药研发难度极大，失败率非常高，十余年中，鲜少有新靶点药物上市。相比于肿瘤领域，精准医疗在这个领域进展比较慢，这也是这个领域新药开发失败率高的原因之一。值得庆幸的是，精准医疗正好是索元可以发挥作用的舞台。

Biomarker“天才捕手”

能否筛选出正确的biomarker，是索元能否从失败药物中挖出金矿的关键。而在药物开发中同时开发相应的biomarker，已经是业内的共识。因此，和索元合作的大药企在开发过程中必然筛选过biomarker，但往往因为选错biomarker导致临床失败。这意味着，索元的工作是在前人的失败中尝试蹈出成功的路径。

有十几年基因组学和biomarker开发经验的罗文，分析总结了过去20年biomarker的发展历程，把其分为了3个阶段。1.0时代，药物的靶点就是biomarker，这是大家最容易理解也最主流的方式，著名的案例包括赫赛汀和易瑞沙；到了2.0时代，情况稍微复杂，比如治疗结肠癌的Erbitux，靶点是EGFR，biomarker是K-RAS，K-RAS是EGFR下游的一个基因，相对1.0筛选理念，这类biomarker更难找一些，但因为还在同药物靶点相关的信号传导通路上，也比较好理解。

“这是一个理念的问题。大药企筛选biomarker大部分仍然局限于现有的药物机理，停留在1.0时代，即将biomarker的宝压在药物靶标上。但是人体非常复杂，biomarker不一定都是药物靶标，这是目前biomarker成功例子不多的主要原因。所以，索元关注的是3.0筛选方式。”罗文告诉研发客。

索元进行的3.0筛选，不再局限于药物作用的靶点和信号传导通路，而是进行全基因组的扫描，放大了搜索的范围，而且不再把biomarker仅限制于一个，可以发现多个biomarker。这样的理念虽然现在还并没有被业内公认，也没有直接跟药物捆绑的产品，但是在基因诊断领域，已经有一些公司在尝试做同样的工作，比如美国公司Agendia的Mammaprint，其诊断产品就包括70个基因的检测。

索元引入项目时，会把所有的临床样本收购过来，先分析出临床有效人群，提取这一人群余留临床样本中的遗传DNA，用基因组芯片进行全基因组的扫描。全基因组扫描后会产生庞大的数据，这时需要进行大数据分析，看有效人群的基因组数据有什么共性，跟无效的人群有何不同，通过计算和分析，可能找到区分人群的biomarker。

实际上，在索元看来，biomarker的筛选始终是精准医疗中的一大难点。索元筛选的过程解释起来很简单，但操作起来却非常复杂，整个过程包含大量的分析和处理工作，存在很多技术门槛，不仅需要理念上的革新，还需要在基因组学和新药开发两个领域均具有丰富的开发经验。索元第一个产品DB102差不多用了一年时间才筛选出biomarker——DGM1。而这其中最大的挑战是，大量的工作不一定能保证找到biomarker，不同产品筛选时间长短也会有很大差异。

冲击DLBCL一线治疗

筛出biomarker是第一阶段的成功，对于索元来说，下一步最关键的工作就是在临床中重复出良好的结果，验证biomarker的正确性和药物的临床疗效。

在中美两地均有公司（母公司在中国杭州，北京设立了临床运营中心，美国加州有子公司负责收购项目）的索元，在布局临床试验方面，也定位在国际多中心，将在中美两国同步进行DB102针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的国际多中心III期临床试验。2017年1月，索元向CFDA递交了DB102的III期临床试验申请，同时向FDA递交了申请。

索元海外团队

索元的DB102作用于PKCβ、PI3K和AKT等肿瘤领域的热门靶点上，所以被视作礼来的明星项目。因此，礼来开展了60多个临床试验，覆盖到多个肿瘤领域，其中，在DLBCL和脑胶质瘤两个领域花的功夫最多，在这两个病种上均已获得美国和欧洲的孤儿药认证，这也是为什么索元选择了DLBCL这一领域率先进军。

而在设计临床方案前，掌握了大量样本和数据的索元，决定先分析已有的临床样本和数据，进行虚拟的临床验证。

礼来的临床II期设计为DB102联合一线治疗金标准R-CHOP方案（R为美罗华，CHOP指环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松的化疗方案），其试验结果显示，存活率只有些许的提高。但将DGM1阳性与阴性患者的数据做对比，疗效则有明显提升。在高危患者上的数据分析更令人惊喜。

美罗华问世从根本上改变了DLBCL这一疾病的治疗路径，一举成为全球的金标准。但美罗华最大的问题是对低风险人群疗效很好，其3年存活率可以达到80%~90%，但对于IPI（国际上通用评价DLBCL预后的指标）大于或等于3的患者，3年存活率就降到了50%，有专家认为美罗华对高危患者效果有限。而高危患者在DLBCL领域占比达40%，是明显未满足的临床需求。索元的数据分析结果显示，DGM1阳性的高危患者，DB102联合R-CHOP，疗效有显著的大幅提高，药物效果还具有很好的持续性，没有明显的总体生存率的下降。这也最终让索元下定决心，借鉴礼来的设计，采用DB102+R-CHOP的临床方案。

罗文表示：“DLBCL治疗的金标准多年没有变化，很多药企都想冲击美罗华的一线地位，但都没成功。即便是现在很热的免疫治疗也对这个领域束手无策，PD-1抗体目前还没有进入这个领域，CAR-T在DLBCL效果不错，但也只作为二三线的治疗方案。如果索元的DB102能够在临床上取得预期的结果，很有可能成为高危DLBCL患者一线治疗的金标准，也有可能成为国内药企的首个First in Class的重磅炸弹。”

除了加紧推动DB102临床工作，据罗文介绍，DB103的biomarker筛选工作也在进行中。DB103是谷氨酸受体激动剂，目前没有相关药物上市。虽然礼来针对精神分裂症的III期结果显示，跟安慰剂比没有明显差异，但是这个项目依然获得很多行业专家的关注。哥伦比亚大学的Jeff Lieberman教授已经拿到国家两个基金支持，将针对DB103启动两个临床试验。索元也正跟UCLA的Keith Heinzerling教授合作，在精神分裂症之外扩大适应证，开展治疗戒毒成瘾的相关研究。预计今年会有3个有关DB103的临床试验在美国同时开展，这会给索元提供很多有益的研究数据，而索元只需提供药物，不用付出巨大的临床费用。

罗文最后说：“我们现在做新药比较幸运，赶上了很好的时代。国内有一批创新药企业，覆盖新药研发各个阶段的CRO也日趋成熟，推动了整个行业的快速发展。投资人对创新药越来越关注，索元刚刚启动的B轮融资，已经得到非常积极的回应。快速推动的、极具魄力和前瞻性的药监政策改革，也对企业的发展起到了非常大的助推作用。”

责编 | 胡小洁

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