德琪一举引入4个产品，快速推动潜力新药进入中国 | 第一现场

撰文 | 程昊红

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总第592期

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近日，德琪医药（以下简称德琪）宣布获得纳斯达克上市公司Karyopharm Therapeutics 四款处于临床开发阶段的口服创新药物在中国和亚洲多地的开发和商业化权益，双方签订全面战略合作协议。

引入的四项化合物包括三款处于不同临床研发阶段的SINE XPO1 拮抗剂：selinexor、eltanexor、verdinexor，以及一款PAK4和NAMPT双靶点抑制剂KPT-9274。

根据协议，德琪将拥有在中国大陆、澳门开发以及商业化selinexor和eltanexor所有肿瘤适应症的权利，以及在中国（包括内地、澳门、台湾、香港）、韩国和东南亚国家联盟成员国开发和商业化KPT-9274所有肿瘤适应症、verdinexor非肿瘤适应症的权利。协议进一步规定，若Karyopharm选择开发及商业化verdinexor肿瘤适应症，德琪将拥有在协议约定区域内开发及商业化verdinexor肿瘤适应症的权利。

这是德琪自去年与新基启动深度合作，获得其肝癌药物亚太权益后又一大手笔的动作。细数国内创新药企近年来的交易，一举引入四个临床阶段的产品本身已令人惊叹，且这四个产品又覆盖了Karyopharm几乎所有重要资产，包括两项具有相当大潜力的first-in-class药物。成立仅两年，拥有强劲的临床团队的德琪，正在通过深度全面的合作模式快速推动与执行立足中国、消弭患者与发达国家用药时间差距的研发理念与目标。

德琪创始人梅建明（左）和Karyopharm首席执行官Michael Kauffman（右）

梅建明博士将出席7月6~7日的第二届研发客新药临床开发高峰论坛。会议报名方式请点击 这里 ，或在文末海报处进入报名通道。

深合作力：从两个到四个

德琪与Karyopharm的合作可以说并不是偶然，二者对彼此的团队和所做工作的关注由来已久。

Karyopharm成立于2009年，彼时德琪创始人梅建明还在新基工作，但Karyopharm重点关注多发性骨髓瘤和血液肿瘤领域，七八年前就已经引起了梅建明的注意。而2015年，Karyopharm曾通过猎头邀请梅建明担任公司的CMO，由于在考虑创业，梅建明最后没有进入Karyopharm工作。在制药这个小圈子中，梅建明与Karyopharm首席执行官（CEO）Michael Kauffman也有间接的交集。梅建明在新基主导的最后一项临床是新基与AGIOS合作治疗急性髓性白血病的药物AG-221，而AGIOS的CEO与Michael Kauffman恰为千禧药业的老同事，二者是很好的朋友。直到在美国波士顿的接触，让双方开始真正建立联系，对对方有所了解。                 

Karyopharm其实一直在寻求亚太区的合作伙伴，以进入亚太市场。5年前，Michael就来过中国，希望在中国找到共同开发selinexor和eltanexor这两个产品的合作者，但接触过不少企业后，却并没有谈成功。去年10月，Karyopharm与日本Ono公司达成了selinexor和eltanexor两个项目在日本、中国台湾、中国香港、韩国和东盟国家进行开发及商业化的合作协议。德琪了解到Karyopharm在中国寻找合作伙伴后，二者开始正式谈合作。

梅建明表示，整个过程中，双方的交流沟通非常顺畅。德琪团队对Karyopharm研发瘤种非常熟悉，这一点受到对方认可；德琪团队强势的国际背景，以及对于中国和亚太其他国家的法规、临床开发、注册、甚至销售深度的了解也得到对方的看重；而梅建明负责过瑞复美和泊马度胺的多项全球临床研究以及瑞复美在中国成功的注册试验，也证实了德琪在全球与中国启动临床的实战经验。

德琪的在研项目情况

实际上，Karyopharm一开始与德琪谈合作也仅限selinexor和eltanexor两个产品，是德琪提出建议，认为Karyopharm将来也有进入亚太市场需求，可以将已经进入临床的共4个产品一起进行全面的合作，对于合作方向也提出了具体的思考。在德琪的专业素养已经得到Karyopharm认同的基础上，这个建议得到了首肯，合作范围扩大顺理成章。

在签约仪式现场，Michael表示：“我们非常高兴与德琪开展全面的合作，我们和德琪都希望把有潜力的药物快速推动到市场，带给患者，此次合作是两家公司共同愿景的呈现。与德琪的全面合作充实了我们的全球研发及商业化力量，并将显著提升我们产品在中国及亚太市场的开发进度及商业化进程，使我们触及的范围更广。”

项目授权之外，多维度、多地域，既有宽度又有深度的合作模式是梅建明一直在强调，也是德琪自成立以来一直秉持的合作理念。

“很多企业在做产品引入，但从战略角度来说，我们是完全不同的。我们与Karyopharm的合作应被视作联合开发，有分工负责和分工协作，我们更关注在中国和亚太高发的疾病，我们在患者人群和未满足的临床需求方面有一些优势，可能看到在欧美国家开展的临床中未被注意到的细节。这是为什么我们的合作覆盖到早期临床产品，希望减少研发的弯路，将早期研发的产品就带到中国和亚太地区，实现弯道超车。”梅建明表示。

去年4月，德琪与新基的合作就不仅仅是引入新基肝癌产品ATG-008的亚太区权益，新基同时入股德琪医药，并在德琪董事会占有一席之地。从先期新基出项目，中期二者共同开发，合作的范围会逐渐覆盖到研发、生产、销售方方面面。而有了世界500强企业新基的支持，也为德琪带来了更多认可和机会。

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有望比肩瑞复美的产品

梅建明是多发性骨髓瘤（MM）金标准、新药王瑞复美全球多项临床研究和中国注册临床的主导者，对MM治疗领域了解甚深，可以说对待这个领域的新药开发，他的眼光和要求是极为严苛的。此次引入项目中进展最快且以MM为开发重点的selinexor凭借怎样的特点征服了梅建明？

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梅建明告诉研发客：“selinexor具有很多突出的特点，首先这个产品是first-in-class，没有其他的厂家在开发同类药物。产品本身为口服。目前在全球启动40个临床试验，有非常多的安全性数据。药效在多个瘤种非常明确。机制新颖、口服、副作用小，让selinexor很有可能成为像瑞复美一样的支柱疗法（BackBone）”

从梅建明对selinexor特点简洁的总结中，其实可以解析出这一产品的具体优势。

selinexor是一类核导出选择性抑制剂（SINE），针对XPO1靶点。XPO1是肿瘤抑制蛋白的特异性转运体，负责将肿瘤免疫抑制蛋白转运至细胞核外，在绝大部分癌症类型中过度表达。而selinexor通过抑制这种转运作用，使肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，重新激活并放大这些蛋白质抑制肿瘤的功能，并被认为能够选择性诱导肿瘤细胞凋亡，而不损伤大多数正常细胞。而目前获批的主要MM药物瑞复美、泊马度胺是免疫调节剂，万珂与卡非佐米是蛋白酶体抑制剂，而达拉他滨为CD38单抗，selinexor有着独特的作用机制。

这几款主要的MM药物多为注射用药，需要在医院完成，还存在不能耐受问题，可以口服其实是selinexor一个不可忽视的优势，大大提高了患者的依从性。梅建明补充道，国内的冷链供应还不尽完善，对于居住在较为偏僻地区的患者而言，口服药物的提供真正让治疗没有边界，这也契合了德琪立足中国的研究理念。

目前，selinexor已针对包括多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤、胶质母细胞瘤等多个血液及实体瘤种开展临床Ⅱ期和Ⅲ期研究，共治疗超过2400名患者，并有40余项临床项目正在进行当中。并于2018年4月，在难治复发的多发性骨髓瘤适应症中获得美国FDA快速审评通道资格。

根据已公布的数据来看，selinexor具有较好的安全性。从疗效角度分析，一项名为STORM的多中心、单臂、国际临床Ⅱb期试验结果显示，122名五重耐药（接受过多次治疗并且对5种不同疗法产生抗性）的难治性MM患者，应用selinexor联合低剂量地塞米松的组合疗法后，客观缓解率（ORR）达到25.4%。其中有2名患者达到完全缓解，29名患者达到部分缓解或良好部分缓解（VGPR）。Karyopharm还启动了另一项针对复发难治MM患者的Ⅰb/Ⅱ期临床研究STOMP，这项研究评估selinexor分别联合现有的5种支柱疗法的疗效，已公布的临床数据显示，selinexor+瑞复美+地塞米松取得92%的ORR（原疗法为81%），selinexor+泊马度胺+地塞米松取得63%的ORR（56%），selinexor+万珂+地塞米松取得83%的ORR（63%），selinexor+达拉他滨+地塞米松取得83%的ORR（63%）。这也进一步说明了selinexor不仅应用于其他疗法无效状态下，还可以应用于更早期，冲击一线二线疗法。

Karyopharm预计于今年年底向FDA提交selinexor的NDA，并且随后启动了一项名为BOSTON的关键性临床Ⅲ期试验，在对一项疗法产生抗性的MM患者中，检验selinexor+万珂+地塞米松组合疗法的疗效。

另外，据梅建明介绍，XPO1是较为广谱的靶点机理，所以引入的3个同类的产品本身有一定的差异，开发的适应症领域也各不相同。2代XPO1抑制剂eltanexor目前开展了针对骨髓增生异常综合症（Ⅰ期），大肠癌（Ⅰ期）等临床研究；verdinexor则多针对抗病毒领域，开展了流行性感冒（Ⅰ期）、HIV（Ⅰ期）等临床研究，这个产品在早期研究中也发现了抗肿瘤活性。KPT-9274是PAK4和 NAMPT双靶点抑制剂，也是一个first-in-class产品，目前开展了淋巴瘤（Ⅰ期）和实体瘤（Ⅰ期）的临床研究，也具有较广泛的作用范围。

快速推动的临床计划

梅建明表示，德琪下一步的重点工作是加快引入产品进入临床、进入市场的速度。

对于selinexor这个即将在美国申报NDA的重点产品，德琪首要的工作是在中国与美国同步申报NDA，将产品以最快速度带给中国患者，这部分的工作目前已经启动。

除此之外，selinexor单药针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）已经开展了一项SADAL研究，汇报出的第一部分结果很积极，今年还会有比较全面的数据公布，这可能是selinexor在美国申报的第二个NDA。在这个适应症上，德琪会启动跟ATG-008的联合用药，应用于金标准R-CHOP失败后的全口服治疗。据梅建明介绍，有些DLBCL患者可能得到长期缓解，甚至临床治愈，这种情况下需要维持治疗，一个口服方案在维持治疗中会更有优势。这是德琪在引入产品时与已有产品线互补策略的体现。

梅建明进一步介绍，第二代产品eltanexor现在也有一些很好的临床早期数据，德琪设想在Karyopharm已经做的瘤种的基础上，针对中国和亚太地区高发的瘤种开设一些新的临床试验，针对不同的适应症和患者人群。这可以帮助eltanexor开拓适应症，跟此前的研究具有互补性，这也是深度全面合作可以给合作伙伴Karyopharm带来的巨大价值。

verdinexor则具有与一般抗病毒药物不同的广谱抗病毒作用，这是德琪第一个非肿瘤之外领域的尝试。德琪也会尽快启动抗病毒领域如流感和HIV等的临床研究等。

值得关注的是，拥有强劲临床研发能力的德琪在快速推动产品临床方面具有相当的经验和优势。

比如对此前从新基引入的ATG-008，德琪已分别于2018年1月和2月向中国大陆、中国台湾、韩国递交其Ⅱ期临床试验申请。该Ⅱ期临床主要评估药物在既往接受过至少一种系统治疗的HBV+晚期肝细胞癌（HCC）受试者中的疗效。目前，已先后获得CFDA和TFDA的受理。

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ATG-008主要针对乙肝病毒阳性肝癌患者有据可循，据介绍，在对此前入组452患者的研究中发现，相比于HBV-受试者，HBV+受试者的中位生存期从5.3个月延长到12个月以上，具有更显著的疗效。而HBV+肝癌患者占中国和亚洲肝癌患者数80%以上。

“我们的愿景是治愈患者过程中不再有边界的限制。”梅建明最后说。

第二届研发客新药临床开发高峰论坛

7月登场

今年7月6~7日，一年一度研发客主办的研发客新药临床开发高峰论坛又将拉开帷幕。现场将围绕“ICH下临床开发策略”等议题展开更深入的探讨。学术界、工业界的重量级专家，届时将加入这场意义深远的讨论。

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