百济神州BGB-290：速度与差异化适应症的双线作战 | 江湖之 PARP抑制剂系列
总第602期
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序
今年年初，阿斯利康开发的PARP抑制剂olaparib获得CFDA优先审评审批资格，而再鼎2016年引入Tesaro的niraparib也启动了关键的注册临床，这意味着中国即将迎来首个PARP抑制剂上市。
从跨国药企踌躇不前，到柳暗花明，一度被放弃、雪藏的资产成功推动上市取得不错的成绩，当初误判的跨国药企们又通过合作或收购再度回归这个近年来备受追捧的领域，PARP抑制剂的故事可以说是创新药物开发跌宕起伏的有力注脚。
在国内，也有百济、恒瑞、英派、人福等众多企业布局PARP抑制剂的开发，研发客希望通过这个专题探索国内不同公司以怎样的开发策略，其在研产品具备什么突出特点与跨国药企同场竞技，实现这一药物开发领域的差异化竞争。
撰文 | 程昊红
Cheng.Haohong@PharmaDJ.com
以下是1900字内容节选。本系列下一篇推送：再鼎Niraparib落地中国的路径
在今年的美国癌症研究协会年会上，百济神州（以下简称“百济”）汇报了其在研PARP抑制剂BGB-290一项针对卵巢癌和三阴乳腺癌的Ⅰ期临床数据，作为百济创建后最早立项的产品之一，BGB-290已经开始在国际上崭露头角。
计划在国内与全球两个市场大展拳脚的BGB-290，正在已被验证有效的适应症领域争分夺秒，抢占上市时间的优势；同时不断凭借产品的特性开拓独特的适应症，增强竞争力。而纳斯达克上市、产品管线丰富的百济，也为BGB-290探索多种联合方案提供了更多可能性。
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BGB-290的PK战
2011年初，赛诺菲宣布其PARP抑制剂iniparid在乳腺癌中的Ⅲ期临床失败，这给整个PARP抑制剂开发领域带来了相当大的打击。但就在此时，百济却启动了PARP产品的开发计划。
百济神州中国开发高级副总裁汪来告诉研发客，虽然当时研究的失败或多或少影响了业界的信心，但是随后不久阿斯利康就汇报了olaparib在卵巢癌和乳腺癌中的积极结果，而百济发现包括olaparib在内的多个早期PARP抑制剂产品都存在剂型和吸收方面的问题，olaparib对于PARP家族靶点的选择性也不够高，这意味着在PARP抑制剂的开发上还存在很大提升空间，且当时这一领域的竞争并不激烈，这些因素最终促使百济决定开发自己的PARP抑制剂。
百济立项的目标很清晰：开发靶点更加专一、具有比较好的口服利用度、能够较好吸收的PARP抑制剂。但要达成这个目标并没有那么容易，经过了大浪淘沙般的化合物筛选，团队在最终入选的两个化合物中“二选一”时却产生了分歧和争论，BGB-290正是这两个化合物之一。
汪来表示，一开始百济选择的是另一个化合物，因为该化合物可以作用于PARP5（Tankyrase1）和PARP6（Tankyrase2）这两个靶点，当时有报告称PARP5和PARP6与结直肠癌治疗有较大相关性，所以百济考虑到该化合物可能不仅能用于治疗卵巢癌和乳腺癌，在结直肠癌的治疗上也可能产生效果。
不过，那几年正赶上PARP抑制剂开发领域“不太平”的时期，挫折接踵而至。2011年底，阿斯利康的olaparib在一项临床Ⅱ期试验中失败，与对照药相比没有明显的PFS优势，这不仅导致阿斯利康搁置了PARP项目，对整个领域也是雪上加霜。百济同样受到了影响，项目的推动有所延迟。
“现在想来也不见得是坏事，这让我们又回过头去重新审视一系列临床候选物。做新药研发的时候千万不要光凭想象，抑制多个靶点的特性不一定能带来疗效上的帮助，反而可能导致毒性的增加。所以，最后我们遵循的原则是回到最初的定位，找一个专一、高效的PARP抑制剂。”汪来说。
而经过一番审视和评估，BGB-290凭借四个特性，最终胜出。
据汪来介绍：首先，BGB-290有高度的专一性，只抑制在DNA修复中起作用的PARP1和PARP2，不对其他靶点产生作用；第二，药物的抑制作用很强，对PARP1/2的生化抑制IC50小于1nM；第三，BGB-290的口服利用度不错，这让其在临床上能以很低的剂量实现同样的效果；第四，BGB-290具有较好的血脑屏障通透性，这让其可以对脑部原发或者转移到脑部的肿瘤发挥作用。
汪来同时强调，这些特点能否最终转化为预期中的优势，还需要临床的验证，但在目前已开展的临床试验中，取得的进展是可喜的。比如，高选择性的特点让BGB-290具备良好的安全性，在临床试验中已观察到，BGB-290对于血小板和中性粒细胞的骨髓抑制毒性较小。剂量上，BGB-290临床所用剂量为60毫克，一天两次，据公开数据显示，olaparib初始上市胶囊剂型为400毫克一天两次，改为片剂后300毫克一天两次；Clovis的rucaparib临床应用600毫克一天两次；Tesaro的niraparib为300毫克一天一次；而艾伯维的veliparib为400毫克一天两次。目前仅有辉瑞的talazoparib临床剂量低于BGB-290。
在疗效方面，BGB-290也显示出不错的抗肿瘤活性，2017年9月，百济在ESMO大会上公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究初步数据显示，BGB-290在晚期实体肿瘤患者中普遍耐受性良好，39例可评估的上皮性卵巢癌（EOC）或其他相关肿瘤患者的总体缓解率为33%，23例BRCA突变患者中缓解率为43%。
两大市场各有侧重
百济最初开发PARP抑制剂时，目光并未仅限于国内，而是放眼于全球市场。2014年，针对BGB-290启动的第一个临床试验选择了澳大利亚，目前，BGB-290对外公布的临床试验有6个，其中两项在中国开展，包括一项Ⅱ期临床和一项Ⅲ期注册临床，其余4个分别在澳洲、美国以及欧洲一些国家开展。另有1项Ⅲ期临床试验在计划中。
而对于BGB-290在国内与全球的竞争策略，百济的侧重点有所不同。
BGB-290全球和国内开发策略有何不同？
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