2018临床峰会：与全球同步开发的具体展开 | 第一现场

大会

撰文 | 程昊红 杨爽 陈小娟

摄影 | 程昊红

“我们已经成为ICH成员国，必须按国际标准与外企同台竞技。质量是新药开发的生命，高质量的临床研究是我们走向国际的保证。速度则关系到新药开发企业的命运，早日把安全有效的药物推向市场，满足患者需求是每一个新药人的梦想。而中国丰富的临床资源可以让我们快速开展临床试验。怎样在保证质量的前提下加快临床研究速度是一个永恒的话题，也是今天大家一起来讨论的主题。”7月6日，第二届研发客新药临床开发高峰论坛主席思路迪CEO龚兆龙在大会开幕式上说。

龚兆龙

新药研发全球化的大趋势下，临床开发质量与速度的平衡，既是药企走向国际的保证又关系其市场的竞争力。这成为药企近几年的一大关注热点，亦是本届高峰论坛的主命题。在论坛上，跨国药企、临床一线研究者、本土创新药企以诸多案例分享了有关这一命题的思考。

在去年的新药临床高峰论坛上，跨国药企代表强调尽早将中国纳入全球研究。历时一年后，在面对越来越重要的中国市场时，跨国药企已开始带来其针对如丙肝DAA药物、PCSK9抑制剂等在中国开发完整且清晰的策略与执行，且囊括了从临床试验到转化医学研究等不同方向的思考。

跨国企业竞争力消失了么

KoNECT主席  Deborah Chee博士

近年来，韩国在临床试验的质和量方面有前所未有的增长。韩国政府2007年启动KoNECT项目，作为临床试验能力构建举措之一，关注软硬件实力的打造。KoNECT重点的项目包括对临床试验中心进行培训和认证；提供一切临床相关信息的一站式平台，提供整合性的临床试验信息的系统KIIS（KoNect integrated Clinical Trial Information System）；通过国家医保数据整合建立覆盖韩国96%人口的患者库数据。

KoNEC下一步会重点关注区域性的未满足临床需求，比如针对胃癌这类区域性疾病的药物研发。希望通过研究网络的建立，自上而下满足区域性未满足的临床需求，促成新分子和新靶点在商业化和转化医学的研究，启动与全球研究者和公司的合作。期望2019年建立起智能临床试验平台，整合临床试验系统，更好地支持临床开发。

艾伯维临床开发总监  康越

以艾伯维在中国获批的第一代丙肝DAA药物国内临床研发过程为背景，解读产品临床研究中关注的四大方面。从设计思想形成到完成最后一个患者随访，保证整个过程质量至关重要，体现在各个环节和方面。

首先是选择研究方案。艾伯维并不是完全依照全球临床试验方案，化合物在全球的研发情况、公司对自身产品的理解程度、目标人群确定、国内患者临床诊疗差异特点以及国内专家的意见等均是重要决策因素。艾伯维在早期研究中考察了各种野生型HCV病毒株对不同DAA应答、做好充分前期研究，以尽可能提高患者治愈率为主要目标，并吸取国内专家对合并用药与肝酶控制方面的意见，最终完善了3D研究方案，符合国内实际需求，更接地气。

第二是与加大了与CDE在科学层面上的密切沟通交流。真实可靠地呈现研究数据是取得互信的关键途径。

第三是与临床研究中心的伙伴关系。医院和研究者的临床资源缺乏对于药企而言非常具备挑战，短期内难以改善。强调质量为核心则帮助我们与研究中心有效建立可靠的伙伴关系。

第四是对申办方依然强调质量第一。研究设计和标准之外，高标准落实同样是临床研发成功的关键因素之一。另外，通过合适训练、紧密合作能让团队发挥出巨大能量。

勃林格殷格翰药品法规事务高级总监  龚焱

中国在鼓励新药创制方面一系列快速、大力举措以及跨国药企在国内激烈竞争是勃林格殷格翰启动“CHINA IN”两大重要促成因素。“CHINA IN”主旨是希望实现药物同步研发、同步上市。其关键的策略包括三方面：第一，计划大幅缩短中国和其他ICH国家之间药物申请上市的时间差；第二，在不影响全球研发进度的情况下，将中国纳入全球所有关键Ⅲ期注册临床试验中；第三，评估在哪些情况下可以将中国纳入全球早期中（如Ⅱ期），在高度未满足的临床需求、发病率高于其他国家的疾病，或具有突破性身份的药物会是纳入早期的决策重点。

安进亚太研发中心负责人  张明强

我们认为转化医学有两步，第一步是从Bench到Bedside，第二步是从Bedside到Population。安进亚太临床研发中心在这两步都有很大的布局。第一步主要体现在比较生物学；第二步体现在将公司欧美开发的原创产品引入中国时，充分理解当地患者对药物各方面的反应，很重要的部分为临床生物标志物的研究。

国内正开展临床试验的PCSK9抑制剂repatha的一些转化医学研究，是针对性地让患者取得最大获益的一个实例。安进对中国家族性高胆固醇血脂症（FH）患者进行了基因层面、诊断标准、PK的人种差异等方面的研究，发现中国FH患者LDL-R突变位点与欧美人有所不同、平均LDL胆固醇水平较欧美人低，诊断标准需要做适当调整等。通过这个例子，我想说明跨国企业不是简单地将在国外发明的新药拿到中国来，而是通过开展转化医学研究，理解国内患者的特性和医疗需求，从而提供更精准的治疗药物。

武田亚太地区研发负责人 王璘

武田始创于1781年，至今已有237年的历史。在其发展历程中，武田始终秉承着以患者为本、勇于探索的作风。与外部创新的合作是武田研发策略很重要的一部分，仅在2017年一年中，武田与全球范围内的56家公司建立了合作伙伴关系，共同研发革新型产品，建立起1+1大于2的合作关系。正如很多合作伙伴所说的，与武田合作很大的特色之一就是武田对合作伙伴的尊重以及对科研的专注。

武田对中国非常重视，逐年加大在中国的研发投入，并把其亚洲开发中心（Takeda Development Center – TDC Asia）的总部从新加坡迁至上海。 武田把该中心定位为其三大开发中心之一，而中国也成为了武田全球四大关键地区之一。武田亚洲开发中心的使命是把武田最新的药品同步带给中国的患者，同时与国内创新型生物制药公司合作把国内的创新带给全球患者。

主持人：安进全球副总裁蔡学钧 

左起：龚焱、Deborah Chee、王璘、张明强

蔡学钧

讨论中谈到的第一个问题是跨国药企在国内还保有怎样的优势。主持人蔡学钧提出了两个针对性的问题：第一，跨国公司在中国还有竞争力和机会么？应该如何调整进步？

与会嘉宾认为资金、质量、人才等传统的三大优势中，资金和人才方面已被追赶上，本土药企与跨国药企在临床研究能力上还存在一定差距。谈到近来备受关注的跨国药企人才流失，有嘉宾表示，从跨国药企到独立创业依然需要一定程度的知识累积，经验与修炼不足即创业可能被“踢馆”。对于是否感受到国内创新药企的威胁，跨国药企的代表们则表示乐见创新型公司的发展，这是一种健康的生态。

植物药的美国之旅及肿瘤免疫

以岭药业研究院副院长 原FDA植物药审评负责人 窦金辉

在FDA工作的15年，FDA先后批准了两个全新植物药NME上市。两个分别是治疗尖锐湿疣的Veregen和治疗腹泻的Mytesi。尽管植物药开发有很多挑战，已获批的两个药物从研究思路到FDA的审评理念都起到里程碑的作用。广布低毒的植物多酚类成分成为安全有效的药物，令人耳目一新。植物药开发这棵大树上的低挂之果，比如有协同作用的中药配方，依然等待着研发者们去采摘。

植物药并不一定需要分离出单一的有效组分，优势之一是提取物可以整体视作API。和寻求下个青蒿素或紫杉醇的小分子化药相比，以临床经验和生物活性为导向的植物药研发，为高效低毒药物上市提供了更多的可能性。借助新的筛选、分析、制剂等现代技术，扎实科学的动物实研和必不可少的临床研究，从中药之中开发植物药的潜力巨大。在此我想传递理念是，从草药到小分子药物之间，存在很多植物药的果实等待有志者摘取。同时，在FDA修订版《植物药指南》发行之后的今天，植物药从立项研发到新药上市之路不再是漫长的二十年。

WPP Health&Wellness市场准入和卫生经济学执行副总裁 韩屹

降脂药PCSK9在2016年上市前曾被预期在美国的销售额将达到1190亿美元，而2017年的实际全球销售额仅过5亿。导致这一结果的最大问题出在市场准入上，尽管疗效卓越，但其定价约为作为参比产品的他汀类药物的100倍，这样的价格使其难以进入医保。这提示业界，产品价值的评估一定要包括充分的市场准入考虑。

成功的产品研发应该在上市前就对产品价值的定位有充分的设计：产品要满足哪些医疗需求，与现有产品相比疗效有什么区别和优势，产品上市后的短期和长期经济学价值，产品所带来的社会价值，在多大程度上改善了患者的生活质量等等。研发阶段的准入策略设计对于支持管线产品估值以及未来上市的营销工作都将起到至关重要的作用。

主持人：科越医药共同创始人、总裁、研发负责人宋文儒 

左起：Bioatla/喜马拉雅制药CMO/COO 贲勇，再鼎医药CMO 刘琦，阿诺医药董事、总裁、首席医学官袁瑞荣，美国纽约医学院血液肿瘤教授、血液学和肿瘤学（JHO）杂志主编刘德龙

讨论中，几位与会嘉宾首先系统解读了免疫治疗与现有疗法最大的不同，免疫治疗的作用靶点是人体的免疫系统，这导致其在临床设计和评价方面与传统的其它治疗药物或方法上存在很多的差异。通过不同方式的早期临床试验选择出对治疗反应更为明显的患者人群，加速药物开发的进程，获得监管部门的批准，早日用于患者的治疗。现在临床终点上的独特考虑在这个领域新药开发中并不鲜见，而且也得到政府监管部门的认可。对于联合治疗这一热门话题，专家们表示这将是现在及未来抗肿瘤药物研发的重点之一。这需要基础医学、转化医学及后期临床开发部门的共同合作。联合治疗的目的是大大提高癌症治疗的效果，同时又尽量减少影响患者生活质量的严重毒副反应。

除了免疫检查点抑制剂，与会嘉宾对于CAR-T这类细胞治疗也展开了热烈的讨论。虽然制备复杂是CAR-T面临的一大挑战，细胞因子风暴和神经毒性等毒副作用的预防与处理也是嘉宾们的关注点。嘉宾们认为CAR的开发仍处于婴儿阶段，但欣慰地是近来有关CAR的研究有了一些根本性的进步，向更智能的方向发展。溶瘤病毒、NK细胞疗法等较为新兴的肿瘤免疫疗法也引起了众多参会者的关注，在嘉宾们看来，这些领域的研究虽然还在较为早期的阶段，但通过更多的转化性及精准临床研究也可能会在不久的将来成为新型有效的抗肿瘤治疗手段之一。

全面接受ICH，我们面临哪些挑战？

南京医科大学研究生院院长  陈峰

ICH E9（R1）在若干方面澄清并拓展了ICH E9。首先，R1提出了Estimand（估计目标）结构化框架，将试验目标与目标人群、目标变量、对伴发事件的处理，以及目标人群层面的效应量的估计和假设检验等联系起来，将试验目的转化为对预估治疗效应的准确定义；重新审视了数据处理和缺失数据的问题；在估计目标的框架下强调了随机化的重要性，并考虑了分析集的定义；推荐利用敏感性分析评价试验结论的稳健性。

R1的颁布将对临床试验的设计和实施产生影响，其中对伴发事件的处理要提前到试验设计阶段充分考虑并高度重视。Estimand也对临床试验统计人员提出了新的要求，统计师要引导和促进试验团队对估计目标的统一认识，并落实到试验设计、实施及分析中。

诺思格医药首席科学官  陈刚

中国加入ICH后，药企的新药在中国研发、申请与全球ICH成员国家同步进行。但同时我们也面临着挑战——我们的监管和企业是否已经准备充分？ICH指南的全实施会影响我国的审评审批，需要申办方们认真理解和遵循。以ICH E3为例，ICH指导原则对CSR（临床研究报告）的内容及格式有严格规范的要求，特别是对CSR中试验计划、随机化方案、统计分析方法、有效性/安全性分析等重要内容的要求在ICH E3中有详细的描述。

谈到国际多中心药物临床试验（MRCT），在完成MRCT后，可以直接提出药品全球同步上市注册申请。缩短注册时间，提高试验质量，降低研发成本。关于MRCT的设计及执行，ICH指南的E5及E17在MRCT试验中关于人种差异、结果的一致性及样本量的要求都有详尽的讨论。E5倾向于“local data first”，即侧重区域性结果，而E17的思路则是强调“global data first”，即更侧重MRCT整体的结果。

主持人：北京大学临床研究所副所长姚晨

左起：泰格医药首席统计专家魏朝晖、陈刚、陈锋、第四军医大学卫生统计学教研室主任夏结来

姚晨：临床试验中由于伦理要求，受试者在随访过程中不能严格遵循方案要求，存在合并影响药物有效性评价的伴随用药的现象，这点在7.22后的项目自查中广泛存在。以前，我们统计学的处理是按照ITT原则进行分析，如果根据ICH-E9（R1）的处理策略，我们以后对于这种伴发事件应该如何处理？

魏朝晖：对伴发事件处理的考虑需要提前，在最初临床试验设计时就要想到。尽管我们不能在方案设计时穷尽所有的伴发事件及相应的具体处理办法，但要对预料之外伴发事件的处理流程、处理原则、如何做文件记录等问题做出说明，这也是R1的精神所在。

夏结来：合并用药、急救用药等现象几乎是不可避免的，处理起来也很难，目前最常规的处理办法是做敏感性分析，考察在不同假定情形下，分析结果是否依然稳健。目前统计上有关分析集的定义、缺失值的填补方法、分析策略等实际上跟R1是相近的，R1是把以前不同策略文件化了，当然也提出来新的概念如estimand(估计目标)。

BE之后仿制药机遇

会场主持人上海方达医药总经理张天谊博士分享了一致性评价目前的进展：“2018年BE试验的开展并不如预期猛烈，究其原因与产品本身、参比制剂、临床试验机构、费用过高等有关。BE之后的仿制药机遇也很多，包括由优先审评和MAH、招标采购优待、财政补贴等政策带来的红利，以及与ICH接轨之后潜在的全球市场。”

上海方达医药临床药理总监谢晔华博士分享了BE临床试验设计要点分析，在他看来，仿制药证明生物等效性的意义在于证明与原研药治疗等效。“一般仿制药采用常规2*2交叉设计，针对HVD药物推荐三周期部分重复设计/四周期完全重复设计，针对NTI药物则要求四周期完全重复设计。”

山东齐鲁药业临床医学总监张立志博士从时代性和科学性的角度分享了生物等效性试验的起源和监管发展。他指出：“中国现在面临好的时代，医药行业自上而下的革命已经突出临床试验和临床价值的重要性，市场也将重新划分。后722时代，我们应该积极与ICH接轨，从项目管理转移到体系建设上，同时建立制剂与生物等效性试验的链接通道以控制风险。”

南京正大天晴副总朱春霞做了瑞舒伐他汀钙片的一致性评价工作案例分享。该药从2016年3月启动立项，2017年2月完成BE试验，2017年12月全国首批通过一致性评价。经历过最严格的核查，朱总用亲身经历告诉与会者：“数据的真实性和可靠性非常重要，应该严格按照法规和技术指导原则开展相应研究工作。”朱总认为仿制药一致性评价是利国利民的一项重要举措，通过一致性评价后更应严格执行供应商管理、原辅料控制、技术转移、生产过程控制、变更管理等环节，确保一致性评价不要变成一次性评价。

责编 | 毛冬蕾

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总第615期  /  登录研发客网站www.PharmaDJ.com可浏览更多文章

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