和记黄埔医药：8个自主创新TKI同时临床开发（新版） | 江湖
编者按
去年10月，樱子采访了和记黄埔医药CEO和公司首席医学官，他们告诉我们呋喹替尼的III期临床研究已经完成，获得了不错的阳性结果，公司已向国家药品审评中心递交新药上市申请。之后的一段时间，和黄的同事们一直焦急等待，2018年9月5日，国家药监局终于正式对外发布呋喹替尼获批上市的消息。业界同仁心潮澎湃，和黄同事们心中的石头也终于落定。从2006年立项到2018年获批，呋喹替尼的研发整整经过了12年的时间。可谓十年磨一剑。
目前，呋喹替尼在肺癌和胃癌上的拓展适应症临床研究仍在继续，除了呋喹替尼，和记黄埔医药还有众多有潜力的肿瘤治疗新药正处于关键研发阶段，新药上市让公司的发展翻开了新的一页。研发客在2017年11月曾推送下文，现重新编辑，就让我们重温一下呋喹替尼的研发历程，也期待未来这家公司还能给我们带来更多的好消息。
撰文 | 施樱子
Shi.Yingzi@PharmaDJ.com
近几个月，礼来一直在紧锣密鼓地招聘呋喹替尼在一些主要城市的销售代表，业内不少微信群里都有这样的消息转发。
呋喹替尼是和记黄埔医药自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2018年9月5日获药监局批准上市。酪氨酸激酶家族一直是小分子靶向抗癌药物的热门研究靶点，从本世纪初开始每年都有新药获批，其中不乏著名产品如伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。礼来的招聘，今年这个大家族增添了一名来自中国的新成员。
肠癌作为首个申报适应症
与国内其他替尼类抗血管生成药物不大相同的是，呋喹替尼选择了肠癌三线治疗作为首个申请上市的适应症。当时的出发点主要基于：首先是抗血管生成类抑制剂在其作用机理以及临床实践中显现了抗实体肿瘤的效果，已有几个大分子和小分子酪氨酸激酶抑制剂在不同的瘤种上获批；其次是肠癌作为一种严重危害公众健康的高发病，其三线治疗目前还没有标准疗法，但患者的需求又确实存在；更关键的是，在I期针对不同癌症患者的剂量探索以及后续的II期临床研究中，发现了呋喹替尼在肠癌中有不错的治疗效果。
用于上市申请的FRESCO研究是随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验，该III期研究由李进和秦叔逵教授领导、28家中国临床机构参与并独立完成。结果显示，接受呋喹替尼联合最佳支持治疗的总体生存时间达到9.3个月，较接受安慰剂联合最佳支持治疗的6.6个月延长了2.7个月，有显著临床意义，因此入选了2017年6月的美国ASCO大会并作了口头报告；2017年9月也在CSCO大会做了深层数据汇报并得到大会的一等奖。
呋喹替尼最早的立题时间是在2006年，2007年8月新分子在实验室中首次合成，2010年10月申报IND，2011年1月正式进入I期临床研究，2017年完成III期注册研究并递交上市申请。从立题开始到申报首个上市适应症，已经整整10年时间过去。在2010年前后涌起的国内生物技术公司创业潮中，成立于2002年的和记黄埔医药一度淡出行业的热点中心，而当原CFDA新一批公布的优先审评名单中出现呋喹替尼时，这个低调的公司名字才再次重回视野。
和黄中国医药科技首席执行官贺隽对呋喹替尼上市后的销售情况持乐观态度：“中国每年会新增差不多5~6万的三线结直肠癌病人，所以这个需求非常大。销售工作和市场维护今后主要交给我们的商业合作伙伴礼来公司执行，我相信呋喹替尼能够惠及相关适应症的患者。”
除了上述申报的肠癌三线治疗适应症以外，呋喹替尼还有肺癌和胃癌适应症的相关研究正在开展。呋喹替尼单药三线治疗非小细胞肺癌的III期研究FALUCA有望在近期出结果，如果结果阳性，和记黄埔医药将递交呋喹替尼的新适应症申请。另外一项胃癌III期临床研究FRUTIGA则是呋喹替尼联合紫杉醇对照紫杉醇用于胃癌二线治疗，是国内首个小分子抗血管生成靶向药物联合化疗用于胃癌治疗的关键性III期临床研究。
在美国，呋喹替尼也已经开始进行实体肿瘤治疗的临床研究。
31项临床研究同时进行
在和记黄埔医药网站上看到，其它进入临床开发阶段的产品中，前4个产品名称的最后两个字也都是替尼，其余3个未命名产品也是酪氨酸激酶抑制剂。和记黄埔医药过去十几年来一直专注于高选择性的小分子靶向药物的研发，并建立了小分子药物研发平台，其中占比最大的部分是酪氨酸激酶抑制剂，这8个TKI相关分子都是在和记黄埔医药的实验室内合成的一类创新药物。
目前和记黄埔医药在中、美、欧、澳一共有31项临床研究正在进行，其中有6项是III期临床研究，全部临床研究不但涉及高发实体瘤种，如肺癌、胃癌、肠癌等，也兼顾中国相对常见的实体肿瘤（如食管癌、神经内分泌肿瘤、甲状腺癌和头颈部肿瘤）以及血液肿瘤（如淋巴瘤和白血病）。
其中，与阿斯利康合作的沃利替尼是选择性的c-Met抑制剂，目前已经发现有两类患者可以从这类靶向药物的治疗中获益：一类是EGFR突变阳性，接受过EGFR-TKI治疗后出现耐药的非小细胞肺癌患者；而另一类是由c-MET驱动基因所驱动的肿瘤，如乳头状肾癌和非小细胞肺癌（包括肺肉瘤样癌）。从收集到的资料来看，全球暂时还没有选择性的c-Met抑制剂成功上市，之前的c-Met抑制剂开发失败主要原因是目标人群的选择以及药物的毒性。
经过多年临床探索后，沃利替尼目前已经找到了可能获益的目标人群，并且还有其与奥希替尼的联合治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的用药方案在开展研究。沃利替尼的乳头状肾癌已进入国际多中心III期临床试验，有可能成为全球第一个高选择性c-MET靶向药物。在非小细胞肺癌治疗领域，也可能帮助EGFR突变阳性患者解决现有的EGFR-TKI耐药问题。
“肿瘤患者使用针对基因突变的靶向抗癌药物治疗后，经常会产生继发性耐药，导致疾病进展。这次我们在世界肺癌大会（WCLC）上公布的数据表明，针对出现MET基因突变的肺癌患者使用沃利替尼也许可以帮助克服耐药的问题。”贺隽表示。
除了沃利替尼，和记黄埔医药的研发管线中还有依吡替尼针对EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者脑转移的临床试验。晚期肺癌伴脑转移患者通常预后不良，而已经获批的EGFR抑制剂如吉非替尼和厄洛替尼无法有效通过血脑屏障，依吡替尼则为这类患者提供了一个新的治疗选择。
另外在非实体瘤领域，还有两个分子HMPL-689和HMPL-523处于早期临床开发阶段。HMPL-689两个多月前刚刚启动了在中国的I期临床研究，靶向B细胞受体信号通路中的关键蛋白磷酸肌醇-3激酶δ异构体（PI3Kδ），目标受试者为复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者。HMPL-523是针对B细胞受体信号通路中的酪氨酸激酶Syk的新型高选择性小分子抑制剂，目前仍在澳洲开展早期探索性研究。
和记黄埔医药也在大胆尝试进入某些治疗空白的领域。索凡替尼针对的是胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤和胆管癌，苹果公司前CEO乔布斯罹患的就是胰腺来源的神经内分泌肿瘤，该类疾病患者人数稀少，治疗手段也极其有限。索凡替尼有3个不同的作用机制，一个是抗血管生成，一个是抗FGFR，一个是通过CSF-1R防止肿瘤免疫逃逸，共同对付肿瘤细胞的生长和逃逸。胰腺来源的和非胰腺来源的神经内分泌肿瘤的两个III期临床研究正在全国20多家中心展开。
肿瘤药开发有一个很形象的比喻：把今天致命的问题延缓到明天，等待明天新的解决方案再缓解至后天，最终把肿瘤治成慢性病。和记黄埔医药的产品线开发布局上也在应用这个思路。上世纪七八十年代有一部日本电视剧名叫《血疑》，当时很多人看了这部电视剧后排队去医院查血，担心自己患上白血病，白血病是当时的不治之症，但现在已经有些白血病能够被治愈，和记黄埔医药希望这也能成为其它肿瘤治疗未来的景象。
首个MAH试点药物上市
和记黄埔是上海首批MAH试点单位，公司委托药明康德旗下的合全药业生产原料药，同时委托控股子公司和记黄埔医药苏州有限公司负责呋喹替尼胶囊制剂的生产，该工厂严格按照礼来的全球质量标准建设，并已通过礼来的审计。
针对MAH试点的要求，和记黄埔医药在公司内部成立了专门的产品质量团队。公司制定及完善了一整套产品生命周期质量管理制度（SOP），和被委托方签署了一系列质量管理协议，明确生产的原料药和制剂的放行标准，负责对上市后产品质量的把关。同时也建立起了一套产品保险和召回体系，进一步保障产品质量和患者权益。而且也建立了药物安全警戒体系和团队，对药物研发及上市后全生命周期的风险进行持续评估，制定药物风险管理计划，除了对药物安全风险进行评价外，还要对防范风险采取的措施进行评价，并不断完善。这一点对于采用MAH生产的公司尤为重要，也与近期发布的改革文件的思想十分契合。
同时，和记黄埔医药正不断扩招人员，目前公司的规模已经达到350人左右，且大部分拥有研究生学历。因为临床研究的快速扩展，临床团队的人员也成倍地增长，现在已经在北京、广州、新泽西和墨尔本有临床研发团队，全方面推动临床研究项目在全球展开。
“在过去10年里，我觉得中国政府做了一件非常重要的事情，就是对整个法律监管环境进行了大刀阔斧的改革。无论是中国各级政府，还是食药监总局，都在这方面取得非常大的进步，中国现在药品审批制度和欧洲、美国审批制度越来越有兼容性，这对于我们创新型企业而言非常重要。”
贺隽认为：“在这样透明的监管环境之下，新药能够多快上市，则取决于我们科学水平，整个监管环境不断改善，透明度不断增加，某种程度来说降低了企业在新药研发过程中所面临的监管风险，但是新药研发的风险并没有消失，我们仍然要把科学做好。”
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