糖尿病候选分子REMD-477治疗心衰的意外之旅 | 光影

近日，《细胞》子刊Cell Reports、美国心脏病学会杂志JACC与Cardiovascular Diabetology 杂志上分别发表了三篇心衰研究的文章，包括四个不同病因的心衰动物模型实验与一项作用机理研究，而这三篇文章所研究的是同一个药物候选分子——北京科信美德/美国瑞美德正在进行糖尿病临床Ⅱ期研究的REMD-477。

基于这一系列的临床前研究，瑞美德即将启动针对心衰的临床II期试验，这是REMD-477非常引人关注的最新动向。有趣的是，这一新适应症完全得益于一个意外发现。

REMD-477是以胰高血糖素受体为作用靶点，完全竞争性的全人源单克隆抗体，阻断内源性血糖的合成。随着在1型糖尿病和2型糖尿病临床试验的快速进展，REMD-477作为治疗糖尿病的药物逐渐得到业界的关注和认可，而在深入研究过程中发现其可能治疗多种病因造成的心衰，实现适应症扩展则是无心插柳的收获。

意外发现，五次验证

最初，启动REMD-477在心脏功能的动物实验的目的是为了支持其针对2型糖尿病的临床Ⅲ期研究，因为糖尿病本身较易增加心血管风险，所以在临床研究中要求证明药物对心脏没有负面影响。令人意外的是，模型动物实验结果最终显示REMD-477可以对多个病因造成的心衰、心肌梗死带来益处。

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这个发现之所以让大家特别意外，是因为现有治疗急性心衰和心梗的一个重要治疗方案是给患者灌注葡萄糖胰岛素钾极化液（GIK）, 其主要原理是通过升高血糖比例，让受伤的心脏以对外源氧气需求量少、用氧效率高的碳水化合物为主要能源产生ATP，从而缓解心脏供氧量不足问题。而REMD-477作为降糖药，在理论上有可能带来完全相反的效果。

为了了解这一可能性，公司与4个独立的合作伙伴在5个不同的心衰动物模型中用REMD-477展开了一系列功能、结构和机理的实验。

公司启动的第一个研究是和霍普金斯大学医学院合作，在结扎导致急性心梗的小鼠模型中的实验。比较对照组和胰高血糖素注射组，注射REMD-477的小鼠实验组的心梗面积、心脏纤维化面积、细胞凋亡程度降低、射血分数等功能性指标则升高。

在第一个心衰动物模型成功的基础上，公司又分别和美国德克萨斯州西南医学中心William Holland教授开展了脂质毒性诱发心衰、糖尿病（db/db）诱发心衰的小鼠动物模型研究，和加州大学洛杉矶分校Yibin Wang 教授合作开展模拟高血压（TAC）诱发心衰的小鼠动物模型实验。实验结果都显示，REMD-477治疗不仅可以阻止小鼠心衰发生，并且在出现心衰情况后也可以保持心脏功能的稳定。最后，公司与加拿大阿尔伯特大学Gary Lopaschuk教授合作，进行了心肌梗死模型心脏能量代谢研究，再次证明了REMD-477的治疗对心脏功能的改善，离体心脏的代谢试验证明REMD-477能够降低心脏脂肪酸（需要较高外源氧气）的代谢，同时增加心脏葡萄糖的代谢（需要较低外源氧气）。

通过这5项不同的动物实验，瑞美德确认REMD-477在多个不同机理导致的、急性或者慢性的心衰、心梗中都能发挥改善心脏功能，保护心肌结构的作用，从不同角度多方位验证了结论，也摸索出其作用机理的一些线索。

据瑞美德联合创始人、CEO严海博士介绍，正常心脏需要大量的能量，所以心肌细胞以脂肪酸作为能量来源，因为脂肪酸的碳（C）含量比葡萄糖分子高, 从而产生的ATP分子也多。心脏表达的脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase）将高密度脂肪蛋白中的甘油三酯水解成脂肪酸，从而供应心肌细胞。所有的心衰有一个共同的特点，就是心脏的供血不足，导致外源氧气的不足，所以发生心衰的心脏必须充分利用有限的氧气，多用低耗氧的葡萄糖（葡萄糖本身带有氧原子），少用高耗氧的脂肪酸（本身的氧原子可以忽略不计）作为底物，这也是临床上GIK的基本生物学原理。

早在1970年代，人们已经发现脂蛋白脂肪酶是由胰高血糖素所调控。REMD-477抑制胰高血糖素受体功能，脂蛋白脂肪酶的激活被阻断，导致脂肪酸产生的降低。虽然REMD-477治疗最终也降低了血糖，但是脂肪酸下降的比例更高，因此促成心脏更倾向于利用低耗氧的葡萄糖为能源，适应心衰的心脏氧气供应不够的病理状态，从而改善心脏功能。

目前，瑞美德正在准备申报REMD-477在心衰、心梗方面的临床研究……

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总第718期

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