CAR-T疗法研发者 IND申请实践：质控和安评仍是审评重点 | 左岸

近年来，细胞治疗为部分肿瘤患者带来治愈新希望的同时，也给监管出了一道难题。为此，2017年底国家药监局颁布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，将高风险细胞治疗产品纳入药品监管范围。国内数十家CAR-T疗法研发者陆续递交IND申请，有些已获得批件。我们不妨来看看通过一年的磨合，上述指南落地的情况以及研发者对指南实践细节的建议。

过去一年多时间，有超过30家CAR-T研发机构向国家药品审评中心（CDE）递交IND（Investigational New Drug）申请，金斯瑞（南京传奇）的LCAR-B38M CAR-T于2018年3月首先通过IND审评，之后恒润达生、科济生物、药明巨诺、复星凯特、成都银河、重庆精准、斯丹赛等7家行业领先公司陆续又获得11个IND批件。

对比当前IND的申请和获批数量，复星凯特CEO王立群博士认为CDE的审评尺度把握较为适中：“对于CAR-T产品的IND审评，CDE是边学习边实践，一直抱着开放的态度和企业沟通。”这一点得到了多位受访者的认同。

CDE会与企业召开Pre-IND会议，明确具体产品的申请资料细节，部分涉及行业共性问题的沟通交流内容还会被总结发布，如《非注册类临床试验用于药品注册审评的几点思考》等。此外，根据受访企业反馈，CDE对CAR-T等细胞产品的IND审评还会参照大分子、小分子药物的部分指南要求。

已获得临床研究许可的受访者表示，对于细胞治疗产品的IND申请，CDE的关注重点仍然是产品的质量控制与安全性评价，这与传统药品IND审评重点类似，也与细胞治疗产品纳入药监局管理的初衷一致，通过严格监管减少由于不同企业间产品质量差异以及安全性、疗效等问题给患者可能带来的风险。

恒瑞源正首席科学官周向军博士强调，IND申请的过程意味着细胞治疗从实验室技术向产品跨越，通过IND申请即跨过新药的第一道门槛，需要符合一定的要求。据了解，有部分企业递交的IND申请迟迟获得不了通行证，或被要求递交补充资料，问题多与产品质量及安全性相关。

严格产品质量控制

在IND申请阶段，周向军与CDE沟通时，CDE明确提出了要求：细胞治疗产品必须满足作为药品的基本要求，包括静脉注射的无菌要求，细胞制备的批间一致性，以及需要证明使用佐剂和病毒载体的数量及安全性。

同时，细胞是具有生命的成分，这是其与小分子、大分子药物最大的不同，因此细胞产品的CMC（产品生产和质量控制）要严格参照2017年发布的《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》以及2018年3月发布的《细胞治疗产品申请临床试验药学研究和申报考虑要点》。

在细胞治疗产品开发的整个生命周期，质量问题都不能忽视。即使IND申请已经获批，产品的制备质量仍然会影响到临床试验的进度和结果。仔细调查即会发现，个别产品获批IND后，临床试验进度明显滞后，业内人士表示其可能在控制产品工艺稳定性或GMP设施管理方面遇到了困难。

因此，复星凯特CEO王立群博士和药明巨诺CEO李怡平先生等人从几年前开始，就不断在大小会议上强调细胞治疗的工艺开发、工艺验证和质量控制的重要性。药明巨诺已经建立了专门研究CAR-T产品开发工艺和质控的中心实验室，并对参与临床研究的医生进行培训。

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实际上, IND获得许可不等于CMC的所有方面都满足了CDE要求。在IND走向NDA的过程中，周向军提到，企业还要继续夯实细胞治疗产品的生产和质量控制体系的持续验证，IND阶段暂时没有涉及现场检查环节，NDA时会对质量要求更加严格，生产现场的动态检查等将可能是无法逃避的关卡。

解决安全性评价难点

IND审评的另一关键点——安全性评价，则是目前实操中的难点，且还存在一些争议。

对于国外已有审评案例可以借鉴的品种，如靶向CD19 的自体细胞CAR-T，CDE形成了较为成熟的安评方案，目前亦有较多这类产品通过IND审批；此外，已经开展过由临床研究者发起的非注册性临床研究（IIS）的品种，临床前安全性评价的要求会相对减少。

但对于需要严格遵守先通过IND审批才可以进行人体试验的法规要求，部分受访者认为细胞治疗产品由于缺乏合适的临床前安评动物模型, 无法提供像常规药品所能得到的安全性评价数据而受阻于IND申请。

一般的动物实验无法全面反映免疫细胞治疗产品的安全性问题，且有些动物实验对于细胞治疗而言意义不大。如王立群提到，用免疫缺陷小鼠无法评价CAR-T与免疫系统内其他细胞间的相互作用而产生的影响，小鼠免疫系统与人的巨大差异也会影响实验数据的代表性。

此外，有些安全性评价项目，CDE对此关注程度很高，但国内还未形成统一的检测规范。例如病毒复制能力检测（RCL），CDE希望看到用细胞共培养法得到的数据，该方法需要从欧盟的一个细胞库获得产毒株，并在P3实验室中进行研究，国内公司开展同方法检测存在条件和风险的困难，然而各家公司的替代手段也不一致。

当前针对毒理实验这些棘手问题，企业需要在Pre-IND会议时与CDE进行沟通。

有受访者建议在安全性评价方面今后还可以借鉴国外一些较为先进的做法，利用体外实验部分代替或补充动物实验结果。克睿基因正在准备进行UCAR-T（通用型CAR-T）这一新型CAR-T产品的IND申报，公司首席运营官李秋实博士介绍，在国外已上市的细胞治疗产品中，有的即采用组织芯片预测on-target/off-tumor效应。

新方法的采用还需要监管部门同意，行业期待CDE发布更细化的细胞治疗安全性评价指导原则，同时也期待中检院等部门能够给行业提供病毒复制能力等检测的方法指导和技术支持……

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总第754期

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