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化学前沿 | Nature Chemistry:二碘化钐介导的自由基不对称环化反应及环化串联反应

Original 2017-08-25 Huaxuejia 化学加

导读

近日，英国曼彻斯特大学（University of Manchester）化学系的David J. Procter课题组在国际知名期刊Nature Chemistry上发表高水平文章，报道了他们在不对称的自由基环化反应及串联反应方面的新突破。作者利用二碘化钐和一个简单的可回收的手性配体——胺基二醇，通过不对称的自由基环化反应或环化串联反应，把对称的β-酮酯化合物转化为具有多个手性中心的并环或者桥环化合物，该反应具有中等到良好的产率及优秀的立体选择性，作者还通过计算化学的手段探究了手性的来源，提出了可能的反应模型，文章DOI: 10.1038/NCHEM.2841。

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David J. Procter教授
David J. Procter教授于1995年在利兹大学取得博士学位，随后跟随佛罗里达州立大学的Robert Holton教授做博士后，2004年开始任教于曼彻斯特大学，研究兴趣包括新的合成方法学的开发、有机合成、催化以及化学生物学。
在有机合成中，简洁高效地构建碳碳键或者环系骨架一直是化学家们追求的目标，自由基环化反应无疑是其中强有力的手段之一。然而由于自由基的高反应活性，不对称的自由基环化反应一直是个挑战，对于不对称的自由基环化反应或串联反应鲜有报道。如图1a所示, 是2006年香港大学杨丹教授报道的Et₃B/O₂引发的含有苯硒基酮酯化合物的自由基串联环化反应，在手性Lewis酸的参与下，能以良好的产率和优秀的对映选择性串联环化得到6-6并环产物。图1b则是对于二碘化钐介导的，手性配体参与的片呐醇类型的自由基环化反应的尝试。本文的工作如图1c所示，带有对称的烯基侧链的β-酮酯底物在二碘化钐参与下，利用手性配体L3，实现了去对称化，形成羰基自由基I，对双键进行加成进而关环得到自由基II，再还原并质子化得到五元环产物或者5-5并环产物，其中手性配体L3廉价易得，还可以回收利用。
图 1不对称的自由基环化反应
首先，作者以潜手性的β-酮酯1a为底物，和2.2当量的二碘化钐在四氢呋喃中-40 ^oC反应，对于手性配体进行了筛选，最终发现加入2.25当量的胺基二醇配体3f和2.2当量的甲醇，反应给出了最佳结果，能以82%的产率和89:11的er值得到自由基关环产物2a(entry 12)。
图 2反应条件的筛选
有了最佳反应条件，如图3所示，作者对底物进行了扩展，7个底物都取得了中等到良好的收率以及优秀的er选择性和dr选择性，当底物为酰胺时，可能由于酰胺比相应的酯更具有和钐结合的能力，影响了钐和胺基二醇手性配体的结合，从而不能诱导手性的产生，导致产率较低，且得到消旋的产物2h。而当底物为环状化合物1i时，以83%的收率得到桥环产物2i，还原酯基并和对溴苯甲酰氯发生酯化反应得到化合物4，结构和立体化学都由单晶予以确证。
图 3环化反应底物扩展
为了解释反应的对映选择性，作者提出了如图4a所示的模型，钐和底物以及手性配体结合得到模型5a，经单电子转移得到两种模型anti-6a和anti-6a’，其中anti-6a’中由于空间排斥并不是优势构象，因此反应会以模型anti-6a环化得到产物2a。而图4b中，作者也通过计算化学的方法对于anti-6a和anti-6a’的能量分别进行了计算，anti-6a（22.2 kJ/mol）能量低于anti-6a’(35.6 kJ/mol), 这也证实了模型anti-6a的合理性，从而合理解释了手性的产生。
图 4 反应模型及手性的产生原因
如图5所示，当以α，β-不饱和酮的酮酯为底物时，链状的底物1j-o分别经羰基自由基对双键的串联环化反应得到5-5并环结构，6个底物都取得了良好的产率和优秀的对映选择性及非对映选择性，而环状底物1p-r则得到桥环产物2p-r, 产率和选择性良好。
图 5自由基串联反应的底物扩展
总结：David J. Procter课题组利用二碘化钐和一个简单的可回收的手性配体——胺基二醇，通过不对称的自由基环化反应或环化串联反应，把对称的β-酮酯化合物或者不饱和酮的酮酯转化为具有多个手性中心的并环或者桥环化合物，该反应具有中等到良好的产率及优秀立体选择性，作者还通过计算化学的手段探究了手性的来源，提出了可能的反应模型，这对于不对称的自由基环化反应的研究具有重要指导意义。