化学前沿 | 北大杨震课题组JACS 天然产物Pavidolide B的不对称全合成 | 自由微信

化学前沿 | 北大杨震课题组JACS 天然产物Pavidolide B的不对称全合成

2017-09-14 化学加

导读

　近日，北京大学杨震教授课题组在美国化学会志（J. Am. Chem. Soc.）上发表了高水平文章，报道了他们在复杂天然产物全合成方面的新进展。作者以小分子催化的不对称环丙烷化反应、自由基串联环化反应、烯烃关环复分解反应等为关键步骤，总共十步，16%的总产率完成了天然产物Pavidolide B的首例不对称全合成，文章的通讯作者还包括北大深圳研究生院化学生物学与生物技术学院的龚建贤副教授，文章链接DOI:10.1021/jacs.7b07388。

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Pavidolide B 结构如图1所示，是四环二萜类天然产物，于2012年由北京大学药学院林文翰课题组从冠指软珊瑚（Sinularia pavida）中分离得到，属于新型西柏烷二萜类（cembranolides）天然产物，其化学结构新颖独特且具有良好的生物活性，因而备受关注。该目标分子具有独特的6-5-7-三环全碳骨架和一个五元内酯环，包含7个连续的手性中心，其中一个是全碳季碳中心。该分子全合成的最大挑战在于如何立体专一性的构建中心的全取代五元环C环（其五个碳原子均为手性中心）。
烯丙基环丙烷vinylcyclopropane (VCP)和烯烃或者炔烃的环加成反应是构建五元环的简便方法。2011年，Curran课题组就利用了VCP的自由基环化反应合成天然产物，同一年，Stoltz课题组报道了钯催化的VCP分子间环化反应构建天然产物的环戊烷核心骨架。本文作者则是期望通过VCP的自由基环化反应来合成目标分子Pavidolide B。
图 1 VCP在复杂天然产物全合成中的应用
逆合成分析如图2所示，对于目标分子1，从其中七元环上切断，通过烯烃关环复分解反应（RCM）和双键的迁移构建七元环，逆推至化合物2, 2通过Ni催化的偶联反应引入侧链，逆推至化合物3, 3可以由4发生VCP环化反应构建，4可以由5和6经Mitsunobu反应酯化得到，5可以逆推至商品化原料香芹酮，而6可以由9和10发生小分子催化的不对称环丙烷化反应合成。
图 2 逆合成分析
具体合成路线如下：从手性香芹酮化合物(+)-carvone (7)出发，在Cu-Al催化剂条件下，叔丁醇钾作碱，空气氧化，在不饱和羰基的γ-位氧化出羟基得到化合物11，Wilkinson’s催化剂条件下选择性氢化端烯得到化合物5。另一方面，不饱和醛化合物10和溴代丙二酸酯化合物9在小分子催化剂F的作用下发生串联的Michael/α-烷基化反应得到环丙烷化产物8，产率良好，立体选择性优良。化合物8醛基发生缩醛化反应，偕二酯基选择性皂化得到化合物6，两步总产率高达80%。化合物5和6在经典的Mitsunobu条件下发生酯化反应，得到化合物4。
图 3 化合物4的合成
从化合物4出发，作者对自由基串联环化反应进行了条件筛选，最终发现，在Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)PF₆ (0.5 mol %)作催化剂，苯硫酚参与下，低能量蓝光照射，乙腈中室温反应给出了最佳结果，以50%的产率立体选择性得到了环化产物3（entry 10）。对于立体选择性作者也进行了计算化学的分析，认为其决速步是5-exo型的自由基共轭加成，反应以能量较低的过渡态得到产物3。
图 4 自由基串联环化反应条件筛选
图 5 自由基串联环化反应的计算分析
从化合物3出发，C12位的酯基皂化并脱羧，以90%的产率得到化合物12，其结构和立体化学由单晶予以确证。化合物12在镍催化剂作用下和异戊烯发生反应，接着DMP氧化羟基到酮得到化合物2，两个烯基侧链为RCM关环做好了准备，在Grubbs II催化剂参与下，化合物2发生RCM反应关上七元环，得到化合物13，最后在RhCl₃·3H₂O (20 mol %)以及封管加热条件下发生双键迁移，得到目标分子1。其核磁数据和分离文献一致，并由单晶确定了其结构和立体化学。作者还进行了初步的生物活性测试，Pavidolide B对肺癌细胞系A549具有选择抑制作用，IC₅₀ 值为 45 μg/mL。
图 6 目标分子的全合成
总结：杨震、龚建贤课题组以小分子催化的不对称环丙烷化反应、自由基串联环化反应、烯烃关环复分解反应等为关键步骤，总共十步，16%的总产率完成了天然产物Pavidolide B的首例不对称全合成，这对相关天然产物的合成及生物活性研究具有重要意义。