新型偶联试剂：芳香硝基化合物

Original 2017-12-31 Huaxuejia 化学加

导读

过渡金属催化的交叉偶联反应是现代有机合成领域中一个极为重要的构建C-C键的方法。传统的偶联反应主要有Stille偶联反应、Negishi偶联反应、Suzuki偶联反应、Heck偶联反应和Sonogashira偶联反应等，它们已在全球的科研、医药生产、电子工业等领域得到广泛应用。

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2010年诺贝尔化学奖授予美国科学家Richard F.Heck与日本科学家Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki，以表彰他们在“钯催化交叉偶联反应”研究领域所做出的杰出贡献。经典的偶联反应依然不断的向前发展去实现更具挑战性的反应体系。目前该类型反应使用基于碳以及氮、氧和硫等杂原子的亲核试剂，而芳基亲电试剂可以为芳基卤化物、芳基磺酸酯、芳基醚和芳基酯等，其中以芳基卤化物研究最多。其他类型亲电试剂由于只能限于实验室合成，其应用也被极大限制。
芳香硝基化合物是制备芳香族化合物的重要合成骨架，一些常用的卤代芳烃可以通过硝基芳烃的还原和Sandmeyer反应来合成的，这主要是由于芳烃的傅克硝基化反应选择性更好，而傅克卤化反应经常会生成多卤代的副产物。相比于卤代芳烃，芳香硝基化合物拥有更多的优点如容易制备、价格较低和稳定性好，然而也正是由于其自身的稳定性和在反应中的不活泼性，使得利用过渡金属对Ar-NO2键进行氧化加成具有极大的挑战性。
今年来自日本京都大学的Shigeyoshi Sakaki和Yoshiaki Nakao利用硝基作为离去基团过渡金属催化的情况下成功的构建C-C键（suzuki反应）。具体如下：
反应机理作者认为如下：
芳香硝基化合物首先对钯络合物配位，随后发生氧化加成，再发生转金属化和还原消除过程得到最终产物，整个反应的决速步骤应该是氧化加成这一步。
作者还通过DFT理论计算加以说明。
基于以上发现，Yoshiaki Nakao等人又报道了Pd催化Ar-NO2键断裂在Buchwald-Hartwig偶联反应中的应用。
并进行底物的扩展：
2006年，Oshima 课题组提出了一种比较系统的脱硝基偶联反应体系。他们采用含有吸电子基团的硝基芳烃和硫醇在碳酸铯存在下，DMSO为溶剂，室温下发生芳香族双分子亲核取代反应生成硫醚类化合物。硫醚类化合物的产率最高达到了99%。该方法避免了金属催化剂的使用，具有操作简单，目标产率高，无金属污染等优点。
2011年，Mane 课题组报道了2,5-二硝基呋喃在碳酸钾为碱，表面活性剂 PEG 600存在下，二氯甲烷与水（1：1）的混合溶剂中室温下就能很好的和苯酚类化合物进行脱硝基的亲核取代反应生成醚类化合物，实现了杂环类化合物的脱硝基反应，为杂环类化合物的衍生物的合成提供了一种选择。
与此同时，Wu，H．Y．课题组首次报道了硝基芳烃和芳基苯硼酸在一定条件下的脱硝基偶联反应。构建了以铑类化合物为催化剂，碳酸铯为碱，DMF为溶剂的条件下的脱硝基偶联反应合成芳基醚类化合物的体系。该体系具有很好的适用性，能够催化多种取代基的底物。但是由于铑类催化剂价格比较昂贵，且醚类化合物的产率比较低，这就限制了该体系的广泛使用。
2011年，针对过渡金属铑催化剂价格昂贵且催化效率不高的缺点。Wu， H．Y．课题组又对之前的硝基芳烃和芳基苯硼酸的脱硝基偶联反应体系进行了改进。他们首次选用了比较常见便宜的纳米铜作为脱硝基偶联反应的催化剂，在加入一定催化剂的条件下成功的催化了硝基芳烃和芳基苯硼酸的脱硝基偶联反应合成了芳基醚类化合物。该体系的催化效果显著提高，但是反应所需要的时间却延长了。
随后，Wu．Y．J．课题组提出了环钯类催化剂催化硝基芳烃和芳基苯硼酸的脱硝基偶联反应合成芳基醚类的新的催化体系。以环钯类化合物为催化剂，碳酸铯为碱，二氧六环和DMSO（1：1）的混合溶液为溶剂的条件下反应能够得到很高产率的芳基醚类化合物。该体系是首次采用环钯类催化剂催化的脱硝基反应，为芳基醚类的合成提供了一种新的方法。
2012年，Wu，H．Y．课题组又提出了以苯酚为原料替代芳基苯硼酸来和硝基芳烃进行脱硝基偶联反应合成芳基醚类化合物。选用了 Cu(OAc)2·H2O 作为催化剂，碳酸铯为碱，DMF为溶剂的条件下能够很好的催化芳基醚类的合成。该方法选用了比较便宜易得的催化剂，且反应无需配体。

2012年，Wu．Y．J．课题组探究了环钯类催化剂催化硝基芳烃和苯酚的脱硝基偶联反应。他们选用环钯二聚体为催化剂，碳酸铯为碱，DMF为溶剂的条件下能够得到优秀产率的芳基醚类化合物。该方法具有反应时间短，催化剂用量少，对多种官能团有很好的适用性等优点。
2013年，Yu课题组探究了含有吸电子基团的硝基噻吩和芳基亚磺酸盐的脱硝基偶联反应。他们在DMSO为溶剂，无需过渡金属催化剂，无需配体的条件下就能使含有吸电子取代基的硝基噻吩和芳基亚磺酸盐进行脱硝基偶联反应。该体系操作简便，无需过多添加其他物质，具有了很好的潜在应用价值。但是该文章仅报道少量该类型反应，并且产率普遍很低。然而由于该体系操作简便，无需过多添加其他物质等优点，具有了很好的潜在应用价值。
而国内，中国科学院院士吴养洁教授也是国内研究脱硝基偶联反应的先驱，其研究成果丰硕，感兴趣的小伙伴可以去知网等网站上下载阅读。
目前，芳香硝基化合物的偶联反应虽然取得了令人喜悦的成果，但是还有很多问题需要解决，很多不足等待改善。可是考虑到芳香硝基化合物的易得和廉价，其重大的经济效益会引起有机化学家的广泛兴趣，希望不久的未来，芳香硝基化合物的偶联反应能像其他偶联反应一样具有更广泛的应用。
1、J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9423-9426；
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4、J Heterocyclic Chem，2011，48：458～462；
5、Org Lett，2011，13：1726～1729；
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