Angew. 复旦青千陆平课题组通过协同催化实现环丁酮的去对称化
导读
近日，复旦大学化学系的青年千人陆平课题组利用协同催化的策略，在国际著名期刊Angew. Chem.Int. Ed.上报道实现了Pd和小分子胺协同催化实现3-取代环丁酮的α-芳基化反应 (Scheme 1d)。文章DOI：10.1002/anie.201711845。
环丁酮类结构是重要的有机合成子。而手性环丁酮的构建则更是有机合成化学家一直追求的目标。目前发展的方法主要包括[2+2]环加成反应、重排反应等。但对于环丁酮的不对称去对称化反应，则研究较少。
近些年来，金属与有机小分子协同催化由于可以实现单个催化体系难以实现的过程，引起了人们的广泛关注。比如，对于实现酮α位芳基化反应，往往采用过渡金属与小分子胺协同催化实现，主要分为三种模式：手性胺/非手性配体、手性胺/手性配体和非手性胺/手性配体 (Scheme1a)。贾彦兴课题组便利用Pd/L-脯氨酸协同催化实现环己酮的α-芳基化反应 (Scheme 1b)。尽管其他环酮的α-芳基化已经有了较多的研究，但由于多芳基化和重排等副反应，目前只有一例关于环丁酮的α-芳基化的报道 (Scheme 1c)。
Scheme 1. 环酮的α-芳基化反应。图片来源：Angew
对于条件优化，作者先采用O联结的1a作为标准底物，对配体及小分子胺进行了筛选（Table 1）。结果发现，(S,S)-BDPP和A-1为最优配体和催化剂。进一步降低催化剂至5 mol %，配体 (5 mol %)、小分子胺 (10 mol %) 在1,4-二氧六环中85 oC反应，能以72%的产率、89% ee值得到目标产物。
Table 1. 环丁酮1a条件筛选。图片来源：Angew
随后，作者先采用N联结的2a作为标准底物，对配体及小分子胺进行了筛选（Table 2）。结果发现，当使用催化剂Pd(OAc)2 (5 mol %)、配体L3 (10 mol %)、四氢吡咯 (10 mol %) 在1,4-二氧六环中85 oC反应，能以86%的产率、93% ee值得到目标产物，得最优条件。
Table 2. 环丁酮1b条件筛选。图片来源：Angew
在该最优条件下，作者对O联结和N联结环丁酮的底物适用范围进行了考察（Table 3&4）。结果发现，芳环上不同的官能团如F、Cl、CF3、OMe、COOMe等都可以得到兼容，苯并含氮、含氧杂环物种都可以高效地构建。反应条件温和，产率高、对映选择性好。
Table 3. O联结环丁酮底物扩展。图片来源：Angew
Table 4. N联结环丁酮底物扩展。图片来源：Angew
进一步地，作者发现其他类型的环丁酮结构也可以参与反应（Table 5）。全碳骨架的三环结构也能以67% 产率和85% ee值构建。环丁酮与溴代吲哚联结的结构也作为底物被研究，产物8a, 8b,10 都能以较高的产率和ee值获得。
Table 5. 环丁酮其他底物扩展。图片来源：Angew
为了进一步证实该方法学的实用性，作者还对产物做了一系列转化研究。如产物4a可以经还原得到12、氧化得到11；产物3r可以接受格氏试剂的进攻得到醇13（Scheme 2）。
Scheme 2. 产物的转化。图片来源：Angew
总结：在该工作中，陆平课题组报道实现了Pd和小分子胺协同催化实现3-取代环丁酮的α-芳基化反应。基于O和N联结的不同体系，作者发展了不同的小分子催化类型。反应条件温和，产率高，对映选择性好。并且，作者还通过对产物的转化证实了方法学的实用性。未来，作者还将继续努力把该方法学应用到具体的合成中。
论文作者：Meng Wang,Jun Chen,Zongjia Chen,Changxu Zhong,Prof. Dr. Ping Lu
陆平，青年研究员
研究领域：天然产物合成、药物化学、合成导向的方法学研究
陆平课题组主页：http://organicchemfudan.net/
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