奎宁的全合成之路 —— 致敬有机合成大师Gilbert Stork
导读
2017年10月21日，哥伦比亚大学有机合成泰斗Gilbert Stork永远离开了他挚爱的实验室。这位将一生都奉献在有机合成上的大师为我们留下了太多经典，Stork教授从22岁开始涉足奎宁的全合成，历时半个多世纪，终于在他79岁时完成了夙愿。本文按时间顺序回顾奎宁全合成历史上几个重要的阶段，致敬那些杰出的化学家们并缅怀Gilbert Stork教授。
图 1全球疟疾分布图（注：颜色越深疫情越严重）
疟疾（malaria）是一种会感染人类及其他动物的全球性寄生虫传染病，其病原疟原虫借由蚊子散播，典型症状有发烧、畏寒、疲倦、呕吐和头痛等。2015年中国药学家屠呦呦因在研制青蒿素等抗疟药方面的卓越贡献荣获诺贝尔生理学或医学奖，尽管疟疾在中国已不常见，但在非洲中部、南亚、东南亚及拉丁美洲等地区依然流行，其中又以非洲的疫情最甚（图1）。
第一种对疟疾有效的治疗方式是使用金鸡纳树的树皮，金鸡纳树生长于秘鲁安第斯山脉的山坡上，原住民将树皮入酒来治疗发烧，后来发现它也能用来治疗疟疾。直到1820年，树皮中的有效成分奎宁才由法国化学家分离出来。1920年以前，奎宁都是主要的抗疟药，随后其他药物才陆续开发出来。
西方世界第一次认识奎宁是在17世纪30年代，当时西班牙传教士留在印加帝国（现在的秘鲁）地区，从当地居民那里他们得知从金鸡纳树皮中提取的物质可以治疗发烧和一些小的疾病，这些疾病后来被定义为疟疾。关于奎宁还有一则流传很广的故事，1638年，时任秘鲁总督的西班牙人Chinchon伯爵的夫人患了严重的疟疾，她的印第安侍女负责照料她，侍女在夫人服用的汤药中加入树皮粉末帮助夫人恢复了健康。西班牙人从此得知树皮的秘密，并将其带回欧洲，后来成为欧洲著名的解热药。然而当时的中国却比较落后，1693年康熙皇帝身患疟疾，朝廷御医尝试了各种办法都没用，只好广求天下良方。后来来自法国的传教士洪若翰主动献药，此药正是金鸡纳霜，大臣试服后确有效果，这才让康熙皇帝服下，很快康熙皇帝就病愈了。康熙为此还赏给他们一间大房子供传教士们居住，并允许他们在京城传教。后来曹雪芹的祖父曹寅得了疟疾，曾向康熙帝索要金鸡纳霜，康熙非常重视并赐金鸡纳霜，可惜曹寅没有等到，药送到前，已然病逝于扬州。上述几则故事有些确有史料记载，有些可能只是传说，但我们不难发现奎宁用于治疗疟疾已有很久的历史。
图 2 传教士洪若翰献药康熙皇帝
在整个19世纪，奎宁的需求都远远大于供应，主要是获取大量原材料以及原材料的运输问题，因为当时可以获得奎宁的地区频繁地出现战乱。也正是那时候，化学家们开始考虑通过实验室合成解决奎宁的供应问题，然而当时仅有极少数的化学家能够意识到合成化学的价值并且化学技术也相当匮乏。1856年，英国化学家William Henry Perkin在老师的建议下尝试利用两分子N-烯丙基苯甲胺加氧再脱水得到奎宁（图3），这种“数学化”的路线显然是过于理想化的。Perkin的尝试均以失败告终，却在这个过程偶然发现了苯胺紫（Mauveine），苯胺紫的发现促进了染料工业的发展也让Perkin获得巨大财富。
图 3 Perkin的奎宁合成设想与苯胺紫
除此之外，法国著名化学家Louis Pasteur曾试图利用奎宁作为碱来分离外消旋的酒石酸。在这个过程中，Pasteur观察到将奎宁与硫酸溶液共同作用可以得到一个新的化合物，这个化合物现在称作奎尼辛（quinotoxine），鉴于当时奎宁的结构还不明确，Pasteur本人也就没有继续深入研究。现在我们知道了反应的历程（图4，A），也正是这一反应帮助化学家们逐渐揭开了奎宁结构的神秘“面纱”。1908年，德国化学家Paul Rabe报道了奎宁的正确原子连接顺序并在随后的二十几年里一直致力于奎宁的全合成。然而当时奎宁的绝对构型仍是未知，立体化学分析也就无从谈起。1918年，Rabe以奎尼辛为原料，首先将哌啶环上的氮原子溴化，然后在强碱作用下脱去卤化氢，最后用铝粉还原得到奎宁与另外多个异构体的混合物（图4，B）。
图 4 Louis Pasteur和Paul Rabe的工作
尽管Rabe没能实现奎宁的全合成，但其所做的工作却为后来的人们合成奎宁奠定了基础。1944年，奎宁全合成的“接力棒”传到了一位杰出的化学家R. B. Woodward手中，他和学生William von Eggers Doering在哈佛大学实现了奎宁“形式上”的全合成（图5）。由于Rabe的工作已经证实奎宁可以由奎尼辛转化而来，Woodward和学生只合成了奎尼辛，因而只能称之为“形式上”的全合成。Woodward从间羟基苯甲醛出发，经多步反应得到奎尼辛，他们的工作意义非常深远，影响极大，被化学界誉为近代有机合成里程碑式的成果。
图 5 R. B. Woodward/Doering的合成路线
然而Woodward的工作仍然缺少了重要的立体控制，直到1970年著名制药公司罗氏的Milan Uskoković采用相似的合成策略，从不同原料出发得到了脱氧奎宁（desoxyquinine），然后再氧化得到奎宁，由于发生在C-9位的氧化是可以立体控制的，因而使奎宁的立体选择性合成成为可能（图6）。尽管如此，Milan Uskoković得到的奎宁仍然是含有C-8异构体的混合物，原因是没能实现C-8的立体选择性。
图 6 Milan Uskoković的合成路线
时间来到21世纪，哥伦比亚大学的Stork组利用新的合成策略，真正意义上实现了奎宁的立体选择性全合成。Stork采用了与Rabe不同的策略（图7），即利用SN2烷基化反应关环。进一步分析可发现，如果能选择性地在C-8位引入直立键的氢原子即可解决C-8位的立体化学问题。根据上述设想，需要合成前体亚胺，叠氮通过Staudinger反应生成氮杂叶立德（aza-ylide），随后和羰基发生氮杂wittig反应（aza-wittig reaction）是一个合成亚胺不错的方法。最后通过简单的官能团转换和切断得到两个相对简单的合成模块。
图 7 Stork组对奎宁的逆合成分析
在Perkin最初尝试合成奎宁的近150年之后，Stork第一次用现代的有机反应得到了合成奎宁环的非环化前体，再巧妙利用叠氮官能团的反应关环构建亚胺中间体，随后对C = N高选择性地加氢还原成功解决C-8位的立体中心，然后通过简单的分子内SN2反应再次关环得到脱氧奎宁，最后通过选择性氧化得到真正立体选择性的奎宁（图8）。
图 8 Stork的全合成路线
奎宁的结构相对于某些天然产物分子不算特别复杂，但因其具有多个手性中心而为其全合成带来一定困难。许多结构更复杂的天然产物在确定结构后，全世界诸多课题组会探索其全合成，往往在几年时间里就能实现全合成，然而奎宁的全合成之路却经历了一个半世纪。可能原因是后来的化学家们受Rabe的路线影响较大，而通过合成奎尼辛的路线难以进行不对称合成。从奎宁的全合成史可以看出，有机合成为所有立志于科学事业的人提供了充分发挥聪明才智、大展宏图的舞台，Stork教授正是其中杰出代表。
Stork教授最后一篇论文发表在著名期刊Organic Letters上，文章介绍了他对天然产物Germine的全合成研究，经历39步他还是遗憾没能得到最终的产物。文章发表之时他已95岁高龄却仍然奋斗在科研一线，这种精神令人敬佩，也定将激励后来者，对有机合成事业倾其一生的Stork教授也完美诠释了“鞠躬尽瘁，死而后已”的内涵，致敬！
参考文献：
[1] K. C. Nicolaou, Tamsyn Montagnon, Molecules That Changed the World, Wiley, 2008, pp 58-66.
[2] K. C. Nicolaou, S. A. Snyder, Classics in Total Synthesis II, Wiley, 2003, pp 443-462.
[3] G. Stork, D. Niu, A. Fujimoto, etal. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 3239-3242.
[4] 荣国斌, 秦川. 大学化学. 2010, 25(4), pp 36-40.
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