JACS:武大雷爱文教授报道钴催化电化学C-H键胺化
导读
最近，武汉大学的雷爱文教授课题组报道了首例钴催化的电化学C-H键氧化胺化反应。他们采用芳基酰胺作为底物，烷基胺作为胺化试剂，采用分体池、阳极氧化的策略，实现了C-H/N-H的氧化偶联（Scheme 1）。文章DOI：10.1021/jacs.7b13049。
近些年来，过渡金属催化的C-H键官能团化逐渐成为有机化学的热门领域，在有机分子的构建中发挥着重要作用。对于氧化型的C-H键官能团化，一般需要加入一定量的氧化剂。然而氧化剂的使用，不仅增加了反应成本，还产生了一定量的废弃物，并且部分氧化剂的使用还存在一定的安全隐患。因此，在碳氢键的官能团化中减少甚至避免氧化剂的使用，一直以来是化学家思考的问题。
从电子传递的角度来说，氧化反应是电子失去的过程。除了氧化剂可以实现这一过程外，阳极氧化的策略也可以实现。因此，有机电合成的发展在近些年来取得了蓬勃的发展。如果能将过渡金属催化的碳氢键活化与有机电合成结合起来，发展过渡金属催化的电化学氧化C-H键官能团化则无疑是非常高效、绿色的合成策略。在该领域中，后过渡金属如Pd催化的过程已经有了较多的研究，然而前过渡金属如Co催化的过程则一直非常困难。
Scheme 1. Co催化电化学氧化胺化
在条件优化部分，作者选用酰胺1a和吗啉2a作为标准底物，经优化发现：在体系中加入20 mol% Co(OAc)2·4H2O和1 equiv NaOPiv·H2O，乙腈为溶剂，在65 ºC使用恒电流法（10 mA）电解3 h，反应能以74%的分离收率得到目标产物3aa (Scheme 2, entry 1)。
Scheme 2. 条件优化
在该最优条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。作者研究了不同结构的酰胺和烷基胺的反应性（Scheme 3&4）。研究发现，不同电性取代的底物均能取得较为不错的反应性，官能团如氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、酯基等都能得到很好的兼容。对于烷基胺，除了吗啉外，哌啶、硫吗啉、1,2,3,4-四氢异喹啉都可以给出中等的收率 (3ab-3ad)。对于含吸电子取代基的哌啶或哌嗪，也可以获得较好的结果 (3ae-3ag)。除了环胺外，链状胺一般反应性较差，只有N-甲基苯胺能以较少的收率参与反应(3ai)。
Scheme 3. 酰胺底物扩展
Scheme 4. 烷基胺底物扩展
为了证明该方法学的实用性，作者还将1a与2a放大到克级规模反应时，反应仍能保持很好的收率（Scheme 5）。
Scheme 5. 克级规模实验
为了对反应的机理有一定的认识，作者还做了如下的氘代实验（Scheme 6）。从分子内和分子间氘代实验的结果不难看出，C-H键活化可能不包含在决速步当中。
Scheme 6. 氘代实验研究
最后，作者做了计时电流分析的实验。通过空白实验和Co催化剂加入后电流密度的变化，说明了Co(II)在电解中被氧化的可能（Scheme 7）。
Scheme 7. 计时电流法分析
基于如上的结果以及其他实验的研究，作者对该反应的作用机制提出如下的可能（Scheme 8）：Co(II) 在阳极被氧化至 Co(III)，后者与酰胺配位形成Co(III)中间体B（Path I）；同时，Co(II)也可能先与酰胺配位而后被氧化成Co(III)中间体B（Path II）。B经由CMD的历程发生C-H键活化，而后与吗啉配位形成中间体C。C发生还原消除生成中间体D。D经质子化得到目标产物，同时释放Co(I)物种。Co(I)可以被氧化为Co(II)，继续进入催化循环。
Scheme 8. 反应可能的作用机制
总结：在该工作中，雷爱文课题组利用过渡金属催化的电化学氧化C-H键官能团化，实现了芳基酰胺与烷基胺的C-H/N-H氧化偶联反应。反应产率较高，具有很好的官能团兼容性。此外，作者还通过克级规模试验证实了方法学的实用性。关于该催化体系的拓展如其他廉价金属催化的过程还在进一步研究当中。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b13049
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