Angew. Pd(Ⅰ)催化的多卤代芳烃Ｃ－Ｂｒ键化学选择性偶联
导读
近日，来自德国亚琛工业大学的研究人员利用双核一价钯催化剂，实现了多卤代芳烃C-Br键的选择性交叉偶联反应。文章发表在Angew.上，题目为“Rapid Room-Temperature, Chemoselective Csp2-Csp2 Coupling of Poly(pseudo)halogenated Arenes Enabled by Palladium(I) Catalysis in Air”，DOI：10.1002/anie.201609635。
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Pd0催化的多卤代芳烃偶联反应化学选择性较难预测，使用不同的催化剂、底物以及在不同的反应状态下可能得到不同的产物。德国亚琛工业大学的Franziska Schoenebeck课题组最近发现，使用一价钯催化可以化学选择性实现C-Br键与金属试剂的偶联反应，而底物中的C-Cl、C-OTf则不发生反应，并且底物的位阻和电子效应不对反应选择性产生影响。该反应中碳碳键的形成十分迅速，在5分钟内即可反应完毕，而且该催化剂对空气和水十分稳定，反应可敞口进行。
偶联反应是指在金属催化剂催化下R-X（X=卤素、OTf、磷酸酯等离去基团）与金属试剂形成碳碳键的反应，在有机化学中占有重要的地位。在金属有机化学中，氧化加成是一类十分重要的基元反应，通常认为Pd0对Csp2-X氧化加成的强弱顺序为：C-I >C-OTf ≈C-Br>C-Cl。但该规律难以用于预测反应的化学选择性，因为底物性质、催化剂、溶剂、添加剂等因素微小的改变会对反应位点产生巨大的影响。
例如，在Kumada偶联反应中，以三氟甲磺酸4-溴苯酯为底物，用[PdCl2{P(o-tol)3}2]作催化剂，选择性对C-Br键官能团化，而用PdCl2(dppp)作为催化剂，反应位点发生在C-O键（Figure 1A）；当增加芳环C-Br键两侧的位阻，以三氟甲磺酸3,5-二甲基-4-溴苯酯为底物，则得到了混合底物（Figure 1B）；在Suzuki反应中，用Pd(PPh3)4为催化剂，不同的底物化学选择性不同；C-Br键和C-Cl键的化学选择性也因底物、催化剂等因素表现出差异（Figure 1）。显然，在Pd(0) 催化体系中，底物、催化剂、反应状态等微小的改变对反应结果有很大的影响，因此，对C-X反应活性规律的研究具有较大的价值，也存在一定的挑战。
Figure 1 : C-C键偶联化学选择性的相关实例
作者之前曾用双核Pd(Ⅰ)催化剂1实现了C-SCF3、C-SeCF3以及C-Br键的形成。作者尝试将该催化剂用于C-X键的化学选择性官能团化，用苯基格氏试剂和三氟甲磺酸2-氯-4-溴苯酯在不同催化剂催化下进行Kumada反应，观察C-Br、C-Cl、C-OTf在偶联反应中的竞争关系，使用Pd(Ⅰ)催化剂1可以高达93%的收率得到了C-Br键官能团化产物，反应速率快，可在5分钟内进行；而用Pd(OAc)2、RuPhos-G2、PEPPSI-IPr等作为催化剂，反应速度慢、转化率低以及选择性差（Figure 2a）。为了更具说服力，作者以3为底物，分别在C-Br键两侧引入大位阻基团和给电子基团（甲氧基给电子抑制邻位C-Br键的氧化加成），与芳基锌试剂进行Negishi偶联，仍然以大于98%的收率得到C-Br键官能团化产物（Figure 2b）。
Figure 2：C-Br键选择性偶联反应的探索
作者对该反应进行了一系列底物拓展，分别进行了Kumada反应和Negishi反应，皆能以较高收率得到C-Br键官能团化产物（Figure 3）。
Figure 3：C-Br键选择性Kumada反应和Negishi反应
该反应的机理目前尚不清楚，作者以C-Br键为基准对Pd（Ⅰ）与C-Cl、C-OTf键的氧化加成进行了计算，作者发现对C-Br键的氧化加成在能量上是有利的。
总结：作者等人发展了一种多卤代芳烃Csp2-Csp2化学选择性偶联的新方法，该反应使用一种稳定耐水耐氧的一价钯作为催化剂，反应速度快，可以选择性实现C-Br键的偶联反应，底物范围广，对C-Cl、C-F、C-OTf、C-CN以及醛基等官能团兼容，该反应选择性不受位阻效应以及电子效应的影响，并且反应可放大至克级规模。
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