中山大学赵晓丹组JACS：手性硒催化的含C-SCF3手性分子高效构建方法

导读

氟及含氟基团对分子的化学、物理及生物活性等性质有着很大的影响。因此，药物及农药界的许多研究人员对含氟分子的合成产生了极大的兴趣。此外，由于烯烃结构单元在化学分子上非常常见，很多研究人员都在尝试通过对烯烃的官能团化来实现含氟分子的构建。但是，目前通过烯烃官能团化构建手性含氟分子的方法非常有限。特别地，使用不对称烯丙基C-H 官能团化以及烯烃的双官能团化来合成含氟分子仍然是一个巨大的挑战。

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近来，由于研究人员的不断努力，已有相关方法被成功开发。例如，Toste小组使用相转移催化剂成功实现了立体选择性的烯丙基氟化反应（Scheme 1a）；此外，Liu小组使用铜催化的自由基反应成功实现了端基烯烃的CF₃官能团化（Scheme 1b）。

Scheme 1. 以烯烃立体选择性地合成含氟分子

相对于F和CF₃基团，CF₃S具有更高的亲脂性，含有CF₃S基团的分子具有很多独有的性质。因此，中山大学赵晓丹课题组在近日报道了一种通过手性硒催化的烯丙基化和烯烃分子间不对称双官能团化来构建含有C–SCF₃基团分子的方法（Scheme 1c）。文章链接DOI：10.1021/jacs.8b01513

从Scheme 1c我们可以看出，要实现所述方法的关键有两点：1.在没有大位阻基团的情况下得到较高的立体选择性；2.有效控制环硫丙烷离子中间体的稳定性，以防止其发生消旋。根据这些问题，本文作者首先对反应条件进行了优化。如Table 1所示，考虑到三取代的烯烃所形成的环硫丙烷离子中间体相对稳定，本文作者选用了化合物1a作为模型底物，筛选了多种手性硒催化剂。结果发现，在手性硒催化剂C5催化下，手性控制效果最佳。值得一提的是，本文作者在条件筛选的过程中发现：酸添加剂产生的阴离子不仅可以加速烯丙基质子的消除，而且可以与催化剂结合形成更加合适的手性环境。因此，本文作者又筛选了不同的酸与催化剂C5的组合条件。结果找到的最佳组合条件为C5+Tf₂NH，该条件下可以以高达99%的产率和91%的ee值得到目标产物3a。

Table 1. 条件优化

    筛选得到上述最佳条件后，本文作者对该方法的底物适应性进行了研究。如Scheme 2所示，本文作者首先探索了该方法对含有不同官能团的烯烃底物的耐受性，结果发现，在官能团R为氯、碘等各类卤素，以及各类醚、含有炔基等多种官能团的酯的情况下，均可以得到较高的收率及较为理想的立体选择性。

Scheme 2. 官能团耐受性研究

    接下来，本文作者使用该条件研究了芳基取代烯烃底物的CF₃S化（Scheme 3）。结果发现，邻、对位含有吸电子、给电子取代的苯环，以及含有富电子基团的萘环、噻吩等底物均可得到较高的收率和立体选择性。其它底物的探索发现，除了底物3ak外，均可以得到理想的收率和ee值。本文作者指出，3ak立体选择性较差（70% ee）可能是由于该环状烯烃的自身位阻所致。

Scheme 3. 芳基取代烯烃底物的CF₃S化

    此外，该方法还被成功用于不含其它官能团的烃类化合物的CF₃S化（eq 1、2），均取得了较高的ee值及收率。而且，本文作者使用1e为底物，实现了克级规模的合成，显示了该方法的高效性和较大的应用前景。

eq 1-3. 不含其他官能团的烃类底物探索及克级规模研究

值得一提的是，本文作者通过在上述反应中添加Et₃N·3HF、H₂O、TMSNCS、AcOH、MeOH、炔丙醇和甲基烯丙醇等亲核试剂，成功以较高的产率及ee值得到了一系列双官能团化产物（Scheme 4 左）。本文作者通过机理分析，推测了双官能团化的合理性（Scheme 4 右）。该反应机理如Scheme 4 （右）所示，首先，在Tf₂NH及催化剂C5、2条件下形成离子对I，离子对I与烯烃作用形成环硫丙烷离子II，相对稳定的中间体II在阴离子作用下去质子化得到烯丙基化产物3；而当中间体II同时受到亲核基团进攻时，则会形成双官能团化产物9。

Scheme 4. 烯烃底物的分子间双官能团化（左）及反应机理（右）

最后，本文作者通过多种官能团转变证实了该方法所构建的产物在合成上广泛的应用前景（Scheme 5）。例如，底物3a可以通过取代反应以高产率分别得到砜类化合物10和腈类化合物11；通过硼氢化氧化反应可以得到羟基化物12；取代反应得到的化合物13还可以通过环化反应构建具有手性季碳中心的环胺。此外，底物3e脱去Bz保护基后可以在硒化合物催化下发生环化反应得到手性环醚化合物16，官能团CF₃S还可以进一步氧化成另一带F原子的官能团Tf。这些结果表明，可以通过所开发的方法合成一些列带有CF₃S及季碳中心的环胺及环醚化合物。

Scheme 5. 产物应用研究

总之，中山大学赵晓丹课题组成功开发了一种手性硒化物催化的烯丙基SCF₃化及烯烃分子间双官能团化方法。特别地，这些高ee值的获得，不需要额外地添加大位阻基团。研究人员成功实现了该方法的克级规模合成应用，并使用该方法所构建的产物合成了一系列有价值的化合物，这些均显示了该方法广泛的应用前景。

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