上海有机所李昂课题组JACS：Septedine 和7-Deoxyseptedine的全合成

导读

C20-二萜生物碱是一类结构复杂的天然产物大家族化合物，且显示出多种生物活性，如镇痛，抗炎，肌肉松弛和抗心律失常。（Figure 1）。近几十年来，随着构建稠环和桥环体系策略的发展，科学家们已相继实现了一系列atisine, hetisine, denudatine, veatchine, 和napelline亚科类二萜化合物的全合成。如：Sarpong课题组简洁高效地实现navirine（1）亚胺还原产物dihydronavirine的全合成；Baran课题组完成了hetidine骨架的合成；最近，马大为课题组报道了高效合成Navirine C的路线。然而，尽管已经实现了部分C20-二萜生物碱的全合成，hetidine类生物碱的合成仍充满挑战。Septedine（2）是从乌头属sepentrionale分离得到的含氧hetidine型生物碱。由于其复杂的结构，潜在的生物活性，近日，上海有机所李昂课题组报道了Septedine（2）及其7-Deoxyseptedine （3）的首次不对称全合成。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc上（DOI：10.1021/jacs.8b03712）。

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作者首先对Septedine（2）进行了逆合成分析（Figure 2）。将噁唑烷并哌啶拆解，得到作为直接前体的酮醛4，醛的还原胺化需要仔细控制条件以防止过度还原形成叔胺。化合物4中C7羟基可经五环5中C15羰基定向的C-H氧化引入。化合物5中双环[2.2.2]辛烷部分可由前体6经Diels-Alder反应产生。化合物6进一步简化成abietatriene 型中间体7，其可由芳基二烯8经Carreira多烯环化形成。二烯8可由简单易得的化合物9、10和11经Wittig反应和格氏反应得到。

合成路线始于三环中间体7的制备（Scheme 1）。格氏试剂13与Weinreb酰胺12加成得到酮9，收率为87%。酮9与由鏻盐10和n-BuLi产生的内鎓盐进行Wittig烯烃化，反应具有良好的Z/E选择性（15:1），并以82%的分离产率生成三取代烯烃14。其经连续的脱硅保护基，氧化和乙烯基溴化镁加成（11），得到Carreira多烯环化的底物烯丙醇8。烯丙醇8在[Ir(cod)Cl]₂，配体(S)-15，Zn(OTf)₂的条件下得到7和不可分离的区域异构体16（2.0:1）的混合物，收率为71%。令人高兴的是，MOM保护基在酸性条件下能稳定的存在，并且Friedel-Crafts环化产物也是高度非对映选择性的。随后利用p-TsOH脱MOM保护，得到的醇17可从其区域异构体中色谱分离，其ee值超过99%。对映选择性的多烯环化可以十克级规模顺利进行。

然后，作者通过分子内Diels−Alder反应构建2中双桥三环部分（Scheme 1）。芳烃17在Na/NH₃条件下经Birch还原得到含有四取代碳碳双键的单一区域异构体，紧接着在乙二醇和PPTS存在下进行缩酮化，以83%的总收率得到化合物18。利用TPAP/NMO氧化伯醇18得到醛19，产率为91%。醛19经“一锅法”乙烯基锂加成和MOM保护以71%的收率得到烯丙基醚20。在aq.HCl aq. HCl溶液中，醚20经缩酮水解和双键迁移以75%收率分离得到α,β-不饱和烯酮6。令人惊喜的是，在0 ℃下用LiHMDS处理6经罕见的阴离子Diels−Alder反应得到目标环加成产物21，产率为77%。

得到五环21之后，作者继续进行了五环骨架的修饰（Scheme 2）。五环21经过连续的MOM脱保护，Dess-Martin氧化和Wittig亚甲基化顺利得到化合物22。在Wittig条件下，位阻较大的羰基不会发生反应。接着在SeO₂/t-BuOOH作用下发生化学选择性氧化得到烯丙基醇，其经Crabtree 铱催化异构化以68%的收率生成α-甲基酮23。随后作者探索了C7-H键氧化的可行性。令人高兴的是，在80℃ 80 ℃下用NH₂OMe与23缩合得到相应的肟，然而，在Sanford C-H乙酰化条件下乙烯基不能兼容，因此，作者将烯烃掩饰为可裂解的环氧化物24，紧接着在Sanford条件[Pd(OAc)₂ , PhI(OAc)₂ , AcOH/Ac₂O, 100 °C, 1 h]以42%收率获得目标产物25（可回收33%的24），且C7位具有优异的非对映异构选择性。环氧25在H₅IO₆作用下以81%产率得到醛26，其经选择性α-甲基化，aq. HClO₄脱保护得到酮醛4。

接着，作者实现了2和3的全合成（Scheme 2）。作者制备了化合物27，即4的7-脱氧类似物，作为研究乙醇胺还原胺化的模型底物（28）。化合物27与28的缩合形成了醛亚胺中间体29，随后用NaBH₄选择性还原亚胺然后瞬间环化得到二醇30。纯净状态下，30自发进行N,O-缩酮化，并以76%的收率得到单一C20非对映异构体的7-deoxyseptedine (3)，其结构也经X-单晶衍射确认。类似地，中间体4经过同样的方法可以68%的收率转化为septedine (2)。

总结：李昂课题组实现了septedine (2) 和 7-deoxyseptedine (3)的首次不对称全合成。其关键步骤包括Carreira多烯环化，阴离子Diels-Alder环加成，烯丙醇异构化和Sanford Csp³-H乙酰氧基化。该合成工作为其他hetidine型C20-二萜生物碱的不对称合成奠定了基础，并能促进该类化合物的生物学研究。

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