JACS 南方科大张绪穆课题组手性氧杂-螺环配体的设计与合成及其在Ir-催化Bringmann’s内酯直接不对称氢化中的应用

导读

近日，南方科技大学张绪穆课题组在J. Am. Chem. Soc.上报道了具有独特结构的氧杂-螺环配体O-SPINOL的设计与合成，以及开发手性O-SpiroPAP配体应用于Bringmann’s内酯的直接不对称氢化（J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b03642）。

跳转阅读→祝福化学加网三周岁生日快乐

配体在过渡金属催化的不对称合成中，占有举足轻重的地位，新型手性配体的设计与合成一直是有机合成中最具挑战性的研究热点之一。由于手性螺环骨架配体结构上的刚性和稳定性，其在不对称合成中被广泛应用。自周其林院士及其同事对基于1,1'-螺二茚-7,7'-二醇（SPINOL）骨架的手性螺环配体（I，Figure 1）的开创性研究以来，这一领域取得了重大进展。随后，由SPINOL衍生而来的大量配体如SDP，SIDIM，SpiroAP，SpiroPAP，SpiroBox和SIPhox 等相继被合成并应用于不对称催化，使得SPINOL成为了合成配体的优势结构。

由于缺乏有效的构建螺环骨架的方法，对SPINOL骨架的结构改造具有一定难度。 由于C-O键，尤其是C(sp²)-O键键长短（Eq A，Figure 1），南方科技大学张绪穆课题组设想用更具负电性的氧原子取代碳原子可能对SPINOL的结构产生很大的影响。近日，该课题组在J. Am. Chem. Soc.上报道了具有独特结构的氧杂-螺环配体O-SPINOL的设计与合成，以及开发手性O-SpiroPAP配体应用于Bringmann’s内酯的直接不对称氢化。这一工作由博士后陈根强（第一作者）、研究助理林碧津、硕士生黄佳明、本科生赵凌宇、陈奇姝和贾世鹏共同完成。南方科技大学前沿与交叉科学研究院研究副教授殷勤和化学系张绪穆教授为共同通讯作者。

合成SPINOL的关键步骤在于酸催化的分子内双Friedel-Crafts反应（Eq B，Figure 1），而这种方法不适用于O-SPINOL的合成。由于引入螺环季碳中心是合成的关键，作者认为可以在早期阶段引入季碳中心，随后进行C-O 偶联构建氧杂螺环核心结构（Eq C，Figure 1）。

具体的合成路线如下：

作者以市售的1,3-二氟苯为起始原料，经两步简单反应得到二芳基取代的乙醛3，然后与多聚甲醛通过改良的Aldol/Cannizzaro串联反应合成关键化合物二醇4。随后，4经分子内和分子间双S_NAr反应定量生产螺环化合物6，其在Pd/C下氢化得到外消旋体二酚7。最后，利用L-脯氨酸将O-SPINOL的两种对映体进行拆分，并且作者也得到了（S）-SPINOL的晶体，通过X衍射分析进一步确认了其结构和绝对构型。

轴手性联芳基化合物在天然化合物中普遍存在，并且在催化剂设计中广泛应用，因此，这类化合物受到化学家们越来越多的关注。Bringmann小组发展的对构型不稳定的“桥联二芳基内酯”动态动力学拆分的方法是合成这类化合物的一类有效策略。由于两个阻旋异构体处于快速平衡中（8A和8B，Eq A，Scheme 2），Bringmann’s内酯可在手性催化剂存在下立体选择性还原得到高对映选择性的手性联芳基二醇产物。然而，该反应通常需要化学计量的手性CBS试剂才能实现完全转化，仅有一个催化的例子报道。随后，Yamada等人在手性钴催化剂以及过量的添加剂催化下，利用NaBH₄实现了催化不对称还原（Eq B，Scheme 2）。最近，Akiyama和王卫等人发现应用有机催化也能够实现Bringmann’s内酯的动态动力学拆分，但利用H₂作还原剂在过渡金属催化下进行Bringmann内酯的不对称还原充满未知与挑战。

为了验证其想法，作者以8a为模型底物，利用自己课题组发展的手性三齿配体如f-amphox（L1），f-amphol（L2）和f-ampha（L3），在80 atm H₂下进行了Ir催化的的不对称氢化研究。实验结果发现，当使用L1作为配体，K₂CO₃作为碱和MeOH作为溶剂时，未得到预期产物9a，反而定量生成醇解产物10a，表明醇溶剂不适用于此反应；铱与L1，L2和L3的配合物在THF中也不能催化此反应；此外，利用Noyori催化剂L6，依然未检测到预期产物。随后，作者又寻求其他更好的催化剂，合成了基于O-SPINOL的三齿PNN配体L4，并测试了其对8a加氢的催化活性。结果发现，在L4作为配体和t-BuOK作碱的条件下，以50％的产率和98％的ee值得到产物9a，并伴随有醇解产物。然后作者又筛选了弱碱如K₂CO₃和Cs₂CO₃。随后，作者对反应温度进行了考察，在60 ℃时，反应性和对映选择性仍然很好（98%的收率96％ee），而在10℃时产率下降。作者还在室温下考察了氢气的压力对反应的影响，发现压力对反应非常关键。综合考虑9a的产率和对映选择性，确定了如下的最佳反应条件：以[Ir(COD)Cl]₂/L₄ (1 mol%)为催化剂，K₂CO₃ (5 mol%)为碱，THF为溶剂，50 atm H₂压力在室温中进行反应。

在确定最佳反应条件后，作者筛查了底物的适用性（Scheme 3）。在酚所在芳环上含有不同取代基（Me，Cl）时，未显示出很大的差异，均以优秀的收率和对映选择性得到了预期产物；然而，除去酚所在芳环C3位上的取代基后，对映选择性明显降低。此外，作者也考察了羰基所在苯环上的底物的适用范围（9i-9l，90-96%收率91%-98% ee）。对于联苯基类底物，该反应表现出了很好的耐受性。就对映选择性而言，所有含联苯基的底物反应结果均良好，但对于底物8o和8p需要延长反应时间才能转化完全。

为了进一步研究不对称诱导过程，作者制备了化合物10a，11j和12a并在上述反应条件下进行反应（Scheme 4）。通过实验发现，与8a相比，10a可以相同的对映选择性定量转化为9a，这表明在碱性条件下10a可以原位产生化合物8a。底物11j和8j获得类似的立体结果，表明8j的反应可能通过半缩醛中间体。值得注意的是，与8a相比，由羟基醛12a得到的产物9a的ee值显著降低。

基于文献报道和实验观察，作者阐述了可能的不对称诱导过程（Scheme 5）。在碱性条件下，10可以转化生成8，而8A和8B处于快速平衡状态。总体而言，手性诱导过程很大程度上取决于底物的结构。经第一步动态动力学拆分过程（step A），可能优先产生对映纯的化合物11A。对于2,6,2',6'-四取代底物而言，其迅速异构化为手性中间体12A，手性中间体12A通过进一步还原（step B）以很高的对映选择性得到终产物9。然而，对于2,6,2'-三取代底物，由于构型不稳定，11A会发生快速外消旋化（11A到11B）。在化合物8j的还原过程中，两个动态动力学拆分过程可能都有助于产物的对映选择性控制。与8a的反应相比，12a的对映选择性显著降低，这表明由于12a的两种对映异构体之间的低互变率，12a的动态动力学拆分过程不是非常有效。

在较高浓度（0.5 M）下，该反应可以放大至2 mmol规模，以定量收率和98％ee得到产物9a（Scheme 6），而9a可用于合成手性单膦配体13和手性氨基苯酚配体14。

结语：张绪穆课题组提出了一种简洁高效、无需柱层析分离的合成方法用以合成结构独特的氧杂-螺环二酚（即O-SPINOL）。其合成的亮点包括：在早期阶段构建季碳中心，通过分子内双S_NAr反应构建螺环骨架和在> 100 g规模上操作的可行性。O-SPINOL的两种对映体均可通过L-脯氨酸进行光学拆分得到。同时，也合成了基于O-SPINOL的手性三齿配体O-SpiroPAP，并在温和反应条件下应用于铱催化的桥联双芳基内酯的不对称氢化反应，以优异的收率和对映选择性得到有价值的轴手性化合物（收率高达99％和ee >99％）。该研究项目得到了南方科技大学启动经费、南方科技大学校长卓越博士后基金以及深圳市科创委、国家自然科学基金的大力支持。

张绪穆教授主页：http://www.sustc.edu.cn/chemistry_04/f/Zhang_Xumu

化学加看到不一样的化学

▼ 注册入驻化学加网快速通道 ▼

（长按识别二维码进入注册）

欢迎广大读者分享赐稿或者有偿投稿

编辑手机/微信/QQ :18676881059 

邮箱：[e-mail]

拓展阅读

更多精彩，关注本号后，点击菜单栏或回复字母查看

回复 V：Nature/Science    回复 W：有机化学

回复 T：科研动态    回复 i：美丽化学

回复 P：化工应用    回复 L：科普知识

回复 C：漫画化学    回复 D：化学趣史

回复 F：化学视频    回复 Z：科技名人