Org. Lett. 南京大学朱进课题组Rh(III)催化烯基C-H活化合成水杨醛衍生物

撰稿 | 大白菜            编辑 | 化学加

导读

水杨醛衍生物是一类重要的有机化合物，其广泛应用于学术界和工业界。先前报道的水杨醛合成方法都是从苯环骨架开始，并依赖于官能团的安装或转化，并且以往的合成方法存在着产率低，条件苛刻，合成步骤多或需要复杂试剂等不足。

跳转阅读→JACS 南方科大张绪穆课题组手性氧杂-螺环配体的设计与合成及其在Ir-催化Bringmann’s内酯直接不对称氢化中的应用

过渡金属催化的分子间C-H官能团化是有机合成的有力工具。该方法广泛应用于构建多种环状化合物，如异喹啉，异喹诺酮，吲哚等。通常，含有杂原子的导向基团部分或全部整合到新形成的杂环骨架中。因此，合成全碳环化合物在C-H活化领域仍具有挑战性。

作者前期利用烯胺酮作为芳香C-H活化导向基与炔烃和α-重氮-β酮酯偶联得到含有羟基和醛结构的1-羟基-2-萘甲醛衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1-6）。作者设想从芳香族C-H活化转变为烯基C-H活化将为构建苯环骨架提供新的合成途径。目前，仍未有经过渡金属催化的定向C-H活化方法合成苯环骨架相关的报道。近日，南京大学朱进课题组报道了烯胺酮导向的Rh(III)催化烯基C-H活化，并应用与炔烃偶联合成水杨醛衍生物的方法（Scheme 1）。相关文章以“Rh(III)-Catalyzed Enaminone-Directed Alkenyl C−H Activation for the Synthesis of Salicylaldehydes”为题发表在Org. Lett.上，DOI：10.1021/acs.orglett.8b01563。

作者以二烯酮（1a）和苯丙炔（2a）为模型底物开始进行研究（Table 1）。作者初步以[RhCp*Cl₂]₂（5 mol%）和AgSbF₆（20 mol%）为催化剂前体在二氯乙烷溶剂中反应进行条件筛选。当以AgOAc作为氧化剂，在80℃反应12小时能以26%的收率得到目标水杨醛衍生物3aa（entry 3, Table 1）。氧化剂换为Cu(OAc)₂^.H₂O是最佳反应条件，并以73%的收率得到3aa（entry 4, Table 1）。Cu(OAc)₂充当添加剂用于提供氧化物Cu(II)和与催化剂配位的配体OAc^-。空白实验表明Rh（III）、AgSbF₆、Cu(OAc)₂三者皆是必要条件（entries 5-8, Table 1）。

确定最优化条件后，作者首先通过与2a反应考察烯胺酮（1a-1q）的底物适用范围（Scheme 2）。令人满意的是，各种(1E,4E)-1-(二甲基氨基)-5-苯基戊-1,4-二烯-3-酮衍生物都能与该反应相容。苯环上连有吸电子基和供电子的底物都能顺利进行反应，并以中等以上收率得到水杨醛产物（收率为52%-73%）。重要的是，噻吩基（1o），呋喃基（1p）和吡咯基（1q）等杂环基团也可以在反应体系中兼容。

随后作者继续通过与1a的反应考察了炔烃的底物范围（Scheme 3）。各种不对称取代的苯基/烷基（Et, 2b; ⁿPr, 2c）炔烃能以区域专一的方式进行反应。二苯基乙炔（2d-2m）及其衍生物也可以顺利反应，并以中等收率得到相应的目标产物。遗憾地是，在标准实验条件下，烷基/烷基和酯/酯炔烃并不能参与反应。

考察底物范围之后，作者接着通过H-D交换、竞争实验和动力学同位素效应（KIE）实验探讨了反应的机理。在标准反应条件下用CD₃CO₂D处理1a使得羰基β位两个烯烃碳原子插入约20%的氘原子（Scheme 4a），这表明酮可作为C-H活化的导向基团，并在C-H活化后形成五元铑环。高效率的H-D交换表明1a 的C-H活化步骤是可逆的。富电子和缺电子烯胺与2a之间的反应竞争显示出富电子底物具有更高反应性（Scheme 4b）。从1a/1a-d₆和2a的反应结果得出KIE值为3.1（k_H/k_D = 3.1），这表明C-H活化是反应的决速步（Scheme 4c）。

基于文献和上述机理实验结果，作者提出一个合理的反应途径（Scheme 5）。最初，[RhCp*Cl₂]₂/4 AgSbF₆与Cu(OAc)₂反应形成乙酸铑物种I，其经过与1a中酮基配位和C-H活化生成环状铑化合物II，进一步与炔烃2a配位产生III，随后经炔烃的迁移插入，烯胺酮中烯烃部分的迁移插入和β-氢消除得到中间体IV，V和VI（[Cp*RhH]⁺）以及3aa-N。最后，Cu(OAc)₂氧化[Cp*RhH]⁺再生成物种I;水对3aa-N进行亲核进攻得到终产物3aa。选择性地6-exo环化（插入烯烃）而不是5-exo（插入酮）环化可能反映了该过程中空间效应的优势。

化学加看到不一样的化学

▼ 注册入驻化学加网快速通道 ▼

（长按识别二维码进入注册）

欢迎广大读者分享赐稿或者有偿投稿

编辑手机/微信/QQ :18676881059 

邮箱：[e-mail]

拓展阅读

更多精彩，关注本号后，点击菜单栏或回复字母查看

回复 V：Nature/Science    回复 W：有机化学

回复 T：科研动态    回复 i：美丽化学

回复 P：化工应用    回复 L：科普知识

回复 C：漫画化学    回复 D：化学趣史

回复 F：化学视频    回复 Z：科技名人