三天内！《Nature》《Science》主刊分别发表复旦大学科研成果
来源 | 复旦大学 编辑 | 化学加
导读
7月18日《自然》（Nature）发表了复旦大学生物医学研究院施扬/石雨江教授团队的重大科研成果《葡萄糖通过AMPK介导的对TET2蛋白的磷酸化调控揭示了糖尿病与癌症内在关联的新通路》（“Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer”）。7月20日《科学》（Science）发表了复旦大学环境科学与工程系王琳教授团队的重大科研成果《中国典型超大城市的硫酸-二甲胺大气新粒子形成事件》（“Atmospheric New Particle Formation from Sulfuric Acid and Amines in a Chinese Megacity”）。
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复旦科研团队攻坚其专业领域的世界难题
一步一个脚印
探索未知
点亮未来
复旦大学石雨江团队揭示糖尿病与癌症之间新通路
近年来临床研究发现，糖尿病患者患癌症的比率已明显高于非糖尿病患者，而治疗糖尿病的药物二甲双胍也在降低癌症风险上展现出优良成效。在糖尿病和癌症这两种疾病之间，是否存在着某种仍未被科学研究发现的联系？为何防治糖尿病的药物二甲双胍也能够在预防癌症的舞台上大显身手？
”7月18日《自然》（Nature）杂志在线发表了复旦大学生物医学研究院施扬/石雨江教授团队的重大科研成果。这篇以《葡萄糖通过AMPK介导的对TET2蛋白的磷酸化调控揭示了糖尿病与癌症内在关联的新通路》（“Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer”）为题的论文，对以上问题作出了解答。
该课题由复旦大学、复旦大学附属中山医院及哈佛布雷根医院合作完成。复旦大学分时特聘教授、哈佛大学副教授石雨江为论文通讯作者；康奈尔大学在读博士、哈佛大学研究员吴镝和复旦大学-哈佛大学联合培养博士胡笛承担了大部分工作，与复旦大学博士、哈佛大学医学院博士后陈浩，以及复旦大学附属中山医院肝脏外科主任医师、哈佛大学高级访问学者施国明为共同第一作者；此外，复旦大学分时特聘教授施扬、附属中山医院院长樊嘉及生物医学研究院执行院长徐国良也对课题给予了大力支持和指导。
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文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-018-0350-5
▍发现新通路：糖尿病患者为何更易患癌症？
直至今日，癌症依然是令人谈之色变的疾病。学者们前赴后继地投入到与癌症相关的研究中，而真正行之有效的应对办法始终难以满足人类对健康越来越突出的需求。究其根源，导致癌症的原因有许多。除了为众人所熟知的DNA序列突变与基因遗传，还有许多来自于基因密码之外的因素。如水、空气、营养等环境因素都可能在特定情况下，对人体遗传性状进行调控，使得一部分健康的基因组产生非正常表达，甚至是“失语”。当身体内原本坚固的抗癌防线逐步失去效用，患癌症的风险自然也就增高了。以上正是表观遗传学的研究基础。以此为视角重新审视致癌背后的原因，为石雨江团队最终发现糖尿病与癌症之间的新通路，提供了理论依据。
▍那么，营养环境是如何影响癌症的产生呢？
TET2蛋白催化DNA上5mC向5hmC修饰的转化。 在癌细胞里5hmC水平出现广泛的下降，可作为衡量癌症恶性程度的标志（cancer hallmark）。石雨江团队在实验中发现，高血糖水平会显著抑制身体内AMPK蛋白激酶的活性，导致TET2Ser99磷酸化与TET2蛋白稳定性降低，以减少TET2蛋白催化生成5-hmC。当5hmC减少，意味着肿瘤发生的可能性也随之增大。简言之，这一新通路就好比一根链条，糖尿病患者体内的高血糖水平正是链条的一个端口。在环环相扣的连锁反应之下，高糖环境最终会破坏5-hmC表观抑癌修饰的生成。表观抑癌修饰变少了，患病风险自然大大提高。
石雨江团队的创新成果为糖尿病与癌症之间的关系找到了一条不同于以往代谢视角的新通路。研究不仅揭示了糖尿病与癌症之间确实存在着传导通路，还指出部分糖尿病治疗药物也能有效地降低部分癌症爆发的风险。该项研究对于理解糖尿病与肿瘤发生的关系具有重要意义，为肿瘤防治研究提供了全新的思路与可能。
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上图揭示了一条新的糖尿病高血糖和癌症内在关联的表观遗传通路并阐述了新的二甲双胍在抑制肿瘤中的表观遗传作用机理。
▍发现新思路：为预防癌症的药物研发提供新可能
既然糖尿病与癌症之间确实存在着传导通路，那么治疗糖尿病的相关药物是否也同样对预防癌症有一定帮助呢？
为了验证猜想，石雨江团队以糖尿病治疗药物二甲双胍为例进行了实验。研究发现，二甲双胍通过激活AMPK，磷酸化下游的TET2，增强TET2稳定性和其产物5hmC, 来对肿瘤生长达到抑制。并且二甲双胍的抑制作用要明显依赖于TET2的存在。虽然二甲双胍多年广泛应用于临床，其它的作用机制却一直不明确，该发现是首次报道AMPK与TET2相互作用，将能量调控和表观遗传关键酶直接联系在一起，并且揭示能量调控要依赖于表观遗传调控。
以此为例，药物是否能有效预防部分癌症的关键不在于血糖浓度的高低，而在于能否真正激活AMPK蛋白激酶以稳定TET2蛋白增加5hmC水平，以保证人体细胞的后续工作正常运行。通过服用糖尿病相关药物以降低血糖浓度，确实能在一定程度上同时降低高血糖水平对AMPK蛋白激酶的抑制程度，但这并不意味着蛋白激酶就能由此重新焕发“活力”。但是少摄入糖分，保持体内血糖始终维持在较低水平，减少对AMPK蛋白激酶的抑制频率，提高TET2蛋白的稳定性，升高5hmC水平，对防治部分肿瘤依然有着积极作用。此项研究也将为更多临床研究和预防癌症的药物开发奠定基础。
▍石雨江：科研是一步步点亮未知的地图
谈及研究缘起，石雨江表示其实这整个项目都诞生于一次意外且偶然的尝试。
TET2蛋白作为表观遗传领域里的新星，其调控机制一直是研究热点。2010年春天，复旦大学2008级博士生胡笛来到石雨江位于哈佛大学的实验室，参与两校联培。2011年夏天她接手了OGT（葡萄糖胺转移酶）和TET2相互调控的课题。起初的猜想是OGT通过糖基化并切割TET2来影响TET2稳定性。遗憾的是，在接下来的半年时间里，胡笛的实验始终进展不顺。经过一段时间的尝试后，她不得不从源头来寻找可能性。或许使用葡萄糖作为调控因子，直接检验葡萄糖浓度是否会对TET2产物5-hmC产生影响，能为实验带来转机呢？在石雨江和同伴吴镝的建议下，胡笛重新更改了实验方法。令人惊讶的是，在低糖条件下培养的细胞5-hmC竟然出现了显著升高。葡萄糖和TET2蛋白之间确实存在着紧密的联系。
正当实验开始朝着崭新的方向发展时，有关OGT和TET2蛋白调控机制的文章陆续刊登在了各大期刊中。同行学者们的实验结果，一次次导向并验证了OGT对TET2蛋白的稳定性并不造成调控与影响。这恰恰与课题组的猜想背道而驰，实验再次陷入了被“双杀”的境地。
既然葡萄糖不是通过OGT来对TET2进行调控从而影响5-hmC，那么实验结果又是因何而来呢？带着疑惑，吴镝再次回顾了过往的实验数据，一个看似不相关的结果首次跳入了他的脑海。“或许，葡萄糖是通过磷酸化TET2来实现调控的。”
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上图模型表明DNA去甲基化酶及抑癌基因TET2是如何在营养相关的代谢酶和代谢中间产物的参与下调控细胞DNA甲基化及羟甲基化的状态的并揭示了高糖和二甲双胍对此机制的影响。
正是这一猜想，将研究成功引向了最终的航道。而本是计算生物学背景出身的吴镝当时正在哈佛的另一个实验室工作。作为项目的共同开拓者，在初始的一段时期里，吴镝利用每天晚上下班后，和次日早晨上班前的这段休息时间，泡在实验室里进行实验。半夜离开，凌晨归来，吴镝的付出最终为后续解决关键性问题打下基础。不久后吴镝正式加入了石雨江团队。
2012年春天，胡笛在哈佛的联合培养业已结束。带着刚刚步入正轨却前途未卜的课题，胡笛回到了复旦实验室。每日只能通过电话，和仍在美国的吴镝沟通实验进展。与此同时，经过反复查找，石雨江终于在一个叫作“AMPK”的激酶上找到了希望。而石雨江的另一位博士生陈浩也为实验添上了重要的一环。所有的元素终于被串联起来: 低糖可以激活AMPK，后者可以磷酸化TET2，从而影响到最下游的5hmC。胡笛马上着手动物学实验，结果出人意料得好。
再次回首整个研究，石雨江表示，自己和团队所做的不过是为这一领域的研究打开一扇全新的窗户，后续完善与临床应用仍有待不断探索。“我们做科研就像是许多学者共同绘制一幅画作，一步步点亮科学未知的地图。有人为画作添上鼻子，有人画一双眼睛。我们每个人所做的其实都只是这幅画作中极其微小的一部分。但是当这些微小的拼图一块块连接在一起时，科学的图纸就会变得越来越宽阔。”
复旦大学王琳团队揭示我国典型城市上海
大气污染纳米微细粒子形成的化学机制
污染城市大气中的纳米微细粒子是怎样从不可胜数的空气分子形成的？最近，这件听起来无异于大海捞针的事情被复旦大学环境科学与工程系教授王琳和他的科研团队做成了。四年筹备，三年半实验与数据分析，两年持续观测，他们首次发现并证实了我国典型城市上海大气中的硫酸-二甲胺-水三元成核现象，揭示了我国典型城市上海大气污染纳米微细粒子形成，也就是所谓大气新粒子形成的化学机制，为我国大气颗粒物污染防治政策的制定提供了新的科学证据。
”在此之前，污染城市大气中的大气新粒子形成事件的化学与物理机制一直是一个未解之谜。对于他们的发现，王琳给出了一个比喻：“这相当于我们从133倍于地球人口数的气体分子中找出了最关键的那2个，一个是硫酸分子，另一个是二甲胺分子，他们碰到一起，就可能发生大气新粒子形成事件了。”7月20日，研究结果以《中国典型超大城市的硫酸-二甲胺大气新粒子形成事件》（“Atmospheric New Particle Formation from Sulfuric Acid and Amines in a Chinese Megacity”）为题发表于国际顶级学术期刊《科学》（Science）。复旦大学环境科学与工程系博士生姚磊、芬兰赫尔辛基大学博士生奥尔加·加尔马什（Olga Garmash）为共同第一作者，王琳为通讯作者。
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文章链接：http://science.sciencemag.org/content/361/6399/278
▍攻坚克难：挑战大气新粒子形成事件的“世界未解之谜”
大气PM2.5污染是关系国计民生的重要议题。在大众观念中，工厂和汽车的尾气排放是造成PM2.5颗粒物污染的主要原因之一，“这是由人类活动或者自然活动所带来的大气颗粒物直接排放，我们的‘术语’称之为‘一次排放’。”王琳介绍说，除了“一次排放”，在空气当中，时常发生着的，还有颗粒物的“二次形成”。
相较于“一次排放”，“二次形成”过程较为复杂。其形成过程大致分为两种：第一种过程指空气中的挥发性气体可通过化学反应生成饱和蒸气压较低的反应产物，这类物种会凝降在已有颗粒物的表面上，增加颗粒物的质量浓度；而另一种过程则会大幅增加颗粒物的数量浓度，大气中部分气体分子随机碰撞，通过分子间作用力或化学键而生成分子团簇，分子团簇的进一步生长则形成了纳米微细粒子，也就是大气新粒子，期间发生从气体到凝聚态的相变；这些纳米微细粒子的继续生长，则可以造成大气PM2.5污染。“‘二次形成’让大气中的颗粒物变得更‘重’、更‘多’，我们课题组目前主要关注变‘多’的过程，研究城市空气中的大气新粒子是怎么形成的。”王琳说。
近年来，相对洁净大气中的大气新粒子形成事件的大气化学机制被逐渐建立。然而，城市大气因其成分的复杂性和多样性，其中的大气新粒子形成事件的特征与洁净大气中的该类事件有着显著区别。在大气新粒子的形成过程中，从小于1纳米的气态前体物分子到1-2纳米左右的分子团簇再到几个纳米的纳米微细粒子，质量和粒径都十分微小，其大气混合比更是在兆分之一以下，这给科研人员开展原位、实时的测量提出了极大的实验挑战。
“通过测量3纳米以下颗粒物的浓度来判断大气新粒子形成事件是否发生已经很难了，还要想办法把与这一过程相关的气态前体物和分子团簇的化学组分测出来，再识别其中哪些分子和分子团簇对这一事件有着比较直接相关的贡献。”从测量到识别再到形成机制的推导，每一个步骤的推进都是一次“难上加难”的“拓荒”，因此城市大气中的大气新粒子形成事件的化学与物理机制一直是一个未解之谜，是大气化学研究领域的难点之一。
利用国际上最新发展的纳米颗粒物粒径放大技术，从2014年3月到2016年2月，王琳团队针对这一难题在上海开展了长达两年的连续大气观测。“我们就在复旦大学邯郸校区第四教学楼的楼顶做（实验），那里有一个环境系的大气超级观测站。”但这一技术还远远未发展到高度自动化的“黑箱”阶段，只有使用者对仪器有深入了解并积累了丰富的使用经验，才能在一定程度上保障测量数据的准确性和真实性。
进行大气外场观测、成功捕获信息是研究“攻坚克难”的关键性“播种”环节，要想让种子“生根”“发芽”到最终“结果”，还需要持续不断的“浇灌”。
“我们做了两年观测，其中在2015-2016年冬季还使用了包括飞行时间质谱在内的更多仪器设备，进行了加强观测，积累下来的数据少说也有几百个G了。”王琳说，数据分析、现象识别和信息甄别也是一项大工程。从2016年3月到2017年7月，他们和来自芬兰赫尔辛基大学的合作者一起，花了一年半的时间，才完成了对收集来的海量数据的系统整理和深入分析。
功夫不负有心人，三年半的时间，王琳团队终于收获累累硕果：他们测得了上海城市大气中1-700 纳米区间大气颗粒物的粒径分布浓度，获得了大气新粒子的形成速率和成长速率；并应用大气常压界面-飞行时间质谱和硝酸根试剂离子化学电离-飞行时间质谱技术，测量了大气新粒子形成事件期间大气中性和带电分子团簇的化学组分。
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上图应用硝酸根试剂离子化学电离-飞行时间质谱技术所识别的大气痕量物种的质量亏损图。
研究结果表明在我国典型城市上海大气新粒子的形成过程中，一个气体硫酸分子和一个二甲胺分子随机碰撞，通过氢键形成稳定的分子簇，分子簇通过与其他硫酸分子、二甲胺分子或其他硫酸-二甲胺团簇的碰撞继续生长；一定尺寸以后，其他物种（例如极低挥发性有机化合物）开始加入这个过程，并最终形成大气新粒子。
研究中还观测到了世界各地大气外场观测中最高的硫酸二聚体质谱信号，并识别了多个关键硫酸-二甲胺分子团簇，所得的上海大气中新粒子形成速率与实验室中硫酸-二甲胺-水三元成核模拟实验所得的新粒子形成速率具有一致性。这是首次在外场观测中发现并证实硫酸-二甲胺-水三元成核机制可以用于解释我国典型城市大气中的大气新粒子形成事件。
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上图：外场观测所测得的大气新粒子形成速率与实验室模拟的对比。
▍七年磨剑：坚守孕育大气污染防治的新希望
据介绍，这一研究由复旦大学环境科学与工程系上海市大气颗粒物污染防治重点实验室、复旦大学大气科学研究院教授王琳团队与芬兰赫尔辛基大学教授马库·库马拉（Markku Kulmala）团队、南京信息工程大学、上海市环境监测中心、上海市气象局、上海市环境科学研究院、美国飞行器公司（Aerodyne）合作完成。研究成果有望解释高污染城市大气中的大气新粒子形成事件，从而为我国的大气颗粒物污染尤其是大气颗粒物的二次形成提供潜在的防治措施，也有助于更好地理解我国的雾霾污染和更大尺度上的全球气候变化。
“对我们的研究来说，环境相关性是至关重要的，自然环境中不可控的因素太多了，往往需要很长时间只能做一件事情。”从2014年3月项目正式启动，到2017年7月成果初显，王琳和他的团队一个项目做了三年半，实际上，这个项目花的时间远不止这么多。
“我在美国做博士后的时候已经开始开展相关的课题了，那时候也预感到仪器设备的发展可能在近期会有一次突破，所以一直在等待机会。”2011年1月，王琳作为第一批“青年千人”扎根复旦，但在回复旦以前，他就开始为了这个项目四处忙碌。联系厂家、购置仪器、熟悉仪器的性能、熟练相关操作等准备工作并不简单，王琳说，相较于直接花在做实验上的时间，前期准备时间更长。
在复旦的前七年时间里，王琳把一大半的精力都投在了这个项目上，但前几年的研究几乎看不到任何回报，很少有直接可见的文章产出。“我心里着急的很，但幸好复旦的科研环境还是比较宽松的，系里的前辈也都很支持我做这件事情，没有人掰着手指头数我发了几篇文章，催着我一定要出成果。”王琳很感激这种理解和支持：国家青年千人计划的启动资金资助、国家自然科学基金委的连续滚动支持、上海市各方同仁的通力合作、依托复旦大学而建的上海市大气颗粒物污染防治重点实验室五十多位同事共同打造的研究平台，让他做成了这件“拖得很久”又“很难做”的事情。
“我们做环境研究的，讲究做出来的科研成果在真实环境中有应用，是在真正的环境中发生的过程，而不是一个只会在实验室中发生的科学实验。”这也是王琳及其团队坚持在成分复杂多样的城市大气中开展此项研究的原因。“我们的研究成果和每个人的日常生活息息相关。”
王琳认为，在中国典型的城市环境中，除了加强对污染物一次排放的监测和管理，对污染物的二次形成也应予以同样程度的关注和重视。得益于此项研究中提出的化学机制，参与大气新粒子形成过程中的关键化学物种将得到更有针对性的控制，从而有望有效地降低空气中颗粒物的数量浓度，减轻我国的大气颗粒物污染。另外，从更大的维度来看，将这一机制运用于全球气候模式中，能够更好地模拟全球大气颗粒物乃至云凝结核的数目，更好地理解整个地球的气候变化趋势。
谈及项目之后的发展，王琳说：“我们的研究还有很多值得进一步探索的地方，这个项目之后还会继续。”他希望，在现有的硫酸-二甲胺-水三元成核化学机制框架下，能进一步明确我国城市大气新粒子形成事件中的前体物主控因素，理解城市大气新粒子形成事件与雾霾形成的关系，从而助力国家推出更有针对性的污染防控措施。
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