JACS：海洋天然产物xishacorene的首次不对称全合成
撰稿 | ethyl 编辑 | 化学加
导读
近日，加州大学伯克利分校的Sarpong课题组（课题组主页链接http://www.cchem.berkeley.edu/rsgrp/）在JACS上报道了通过多取代环己酮6合成[3.3.1]双环壬烷体系，用于天然产物xishacorene B的全合成。xishacorene B是从中国南海软珊瑚Sinularia polydactyla分离得到的珍贵化合物。通过活性测试发现其有抗刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖活性，具有发展为免疫增强剂的价值。
Figure 1. 通过碳碳键活化从carvone合成天然产物
图片来自 J. AM. CHEM. SOC.
碳-碳键的形成在有机合成中的重要性不言而喻，尤其对于复杂化合物的合成。在萜类化合物的合成中，构筑新的碳-碳键往往极为关键。在探索萜类化合物的合成时，科学家们逐渐意识到，将重要手性池化合物carvone的碳-碳键活化和新键的生成结合，可以帮助构建更为复杂有用的化合物（Fig 1A 1-3）。Bermejo课题组报道了在钛化合物作用下从4到5的转化。在过渡金属Pd（0）催化条件下可以重排偶联得到众多海洋天然产物的核心骨架6。
Table 1. 优化钯催化碳碳键活化/偶联反应
作者对7进行逆合成分析发现，[3.3.1]双环壬烷体系8可以作为其核心骨架，因此选用5和烯基碘9作为起始原料。作者首先优化了5和9的偶联反应（table1）。基于Uemura课题组的研究，作者提出了反应机理：首先9对Pd（0）催化剂氧化加成，生成Pd（II）物种，然后和5配体交换，形成烯基钯-醇物种11。此过程中β-碳消除/碳碳键活化可以切断环丁烷，生产烷基钯物种12。12还原消除成13，完成整个催化循环。催化循环的关键是抑制12的 β-H消除反应，作者认为可以通过选择合适的配体实现。将Pd(PCy3)2下标 作为催化剂，在30-40度条件下，选用环丁醇5作为底物可以实现向目标产物的转化。当烯基碘9投料比例为1.5当量时，产率最高；且最佳溶剂是1,4-二氧六环。有趣的是，使用乙酸乙酯作为溶剂时，会生成大量羟基乙酰化产物，即通过选择溶剂可以实现原位酰基的保护。
Figure 2. 钯催化碳碳键活化/偶联反应的底物扩展
Table 2中作者将烯基卤底物类型进行了扩充，皆有较好产率。总体来说，烯基氯需要的反应温度较烯基碘高。值得注意的是，在与22的偶联中，交叉偶联的产物得到了天然产物cassiol的异构体的骨架。
Table 2. 环化成双环[3.3.1]和双环[3.2.1]
作者使用Fig 2中的偶联产物，通过Mukaiyama型氢原子转移（HAT）反应构建了xishacorene的核心骨架331。基于Baran, Shenvi以及其他科学家工作，作者选择了合适的HAT环化条件。尝试了不同底物的环化反应，均不尽如人意。且其中几种底物难以实现此转化，如32和33。xishacorene的重要原料-底物13，也只能以很低产率得到。最终作者将底物中的烯烃转化为烷基卤，通过自由基引发环化，实现了温和高效环化，得到29和31。
Scheme 1. 合成xishacorene B和1-epi-xishacorene B
接下来合成天然产物xishacorene B，溴化13得到1:1的非对应异构体34，总产率为73%。而后自由基环化，以较高产率得到1.1:1的非对应异构体35，目标构象有略微优势。作者尝试了多种自由基引发条件，但均未能提高其选择性。
得到[3.3.1]双环底物35后，用锂铝氢还原得三醇8。将三醇8用5当量的DCC·MeI处理，选择性反应掉一级醇，得到双碘化合物36。将C1处的非对应异构体分离，用期望构型的36进行下面合成。加热条件下，36的C9碘被叔丁醇钾消除成烯烃。C12的羟基取代C15位置的碘生成环氧丁烷中间体39，然后反式消除得到40。氧化40羟基得到醛，然后通过Horner-Wadsworth- Emmons法合成最后的片段，得到天然产物xishacorene。合成的产物7与已报道的天然产物xishacorene不一致，作者归咎于其亲脂性导致影响在甲醇中的溶解性。
与此同时，作者也合成了天然产物7的C1非对应异构体36（scheme 1B）。
结论：文章报道了通过碳碳键活化/杂交偶联方法构建更为复杂的化合物。以carvone为原料，两步构建偶联中间体，继而钯催化切段环氧丁烷活化碳碳键，与烯基碘偶联，自由基关环得到[3.3.1]双环结构。通过此关键中间体，作者十步实现了海洋天然产物xishacorene的首次不对称合成，全程未使用任何保护基。
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