JACS：南开周其林/朱守非课题组通过对甲苯磺酰肼原位生成的不稳定重氮化合物实现铑催化的B-H键插入反应

供稿人 | 爽爽的朝阳  

导读

近日，南开大学周其林教授朱守非课题组在J. Am. Chem. Soc.上报道了通过对甲苯磺酰肼原位生成的不稳定重氮化合物实现铑催化的B-H键插入反应（Scheme 1b）（Doi: 10.1021/jacs.8b05946）。此外，通过使用手性二铑催化剂，还实现该反应的不对称形式，并具有良好至优异的对映选择性。

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由于有机硼化合物具有广泛的应用价值，开发其有效的合成方法引起了合成化学家的极大关注。最近，过渡金属催化的卡宾与稳定的硼烷加成物之间的B-H键插入反应作为合成有机硼烷的有前景的方法，分别由Curran课题组和周其林课题组独立开发出。各种重氮化合物可以用作卡宾前体，并且已经实现了对映选择性转化（Scheme 1a）。然而，迄今为止所使用的所有重氮化合物都含有吸电子基团，该吸电子基团与重氮碳直接相连，并通过增加共振形式的数量来稳定重氮化合物。对吸电子基团的需求极大地限制了B-H键插入产物的多样性以及在合成中应用范围。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者研究了甲苯磺酰腙1a和易于接近的三甲胺-硼烷加成物2a之间的反应（Table 1）。虽然甲苯磺酰腙在高温（通常超过80 ℃）以及碱存在下可以通过Bamford-Stevens过程原位生成不稳定的重氮化合物，但由于硼烷加合物通常是热不稳定的，使得这种方法对于B-H键插入反应存在问题。为了解决这个问题，作者在相对低的温度（55 ℃）下，使用大量的碱来原位生成重氮化合物。首先，作者评估了用于其他卡宾转移反应的各种过渡金属催化剂（条目1-10）。但发现在铜，钯或铑配合物存在下，可以以良好的收率顺利得到所需的B-H键插入产物（1-（萘-2-基）乙基）硼烷（3aa）。Rh₂(piv)₄的量可以减少至1mol％基本上不影响产率，并且Rh₂(piv)₄在反应后通过快速色谱法回收83％，可重复使用而没有任何活性损失。通过对各种溶剂的评价发现，氯苯也是合适的，而配位和质子溶剂是有害的。除三甲胺-硼烷加成物2a外，由不同Lewis碱稳定的硼烷加成物，如N-甲基吡咯烷、三丁基膦、吡啶和吡啶衍生物以及N-杂环卡宾均可以顺利地进行B-H键插入反应，并以良好至极好的产率提供所需产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者研究了在最佳反应条件下芳基甲基甲苯磺酰腙与硼烷加成物2a或2f的B-H键插入反应（Table 2），并以满意的产率（约80％）得到预期产物。多种官能团如甲氧基、卤素、酯、硝基和三氟甲基是耐受的。具有吸电子基团的苯基取代物比具有给电子基团的化合物具有更高的产率。催化体系对底物的空间位阻敏感，具有邻甲基的化合物收率显着降低。甲磺酰腙含有配位的喹啉部分得到预期的B-H键插入产物，当使用硼烷加成物2f时，产物收率为75％。二烷基甲苯磺酰腙在标准反应条件下不起反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

再次，作者还评估了衍生自各种其他羰基化合物的甲苯磺酰腙4作为卡宾前体的B-H键插入反应（Table 3）。衍生自芳香醛，具有直链或支链R基团的芳基烷基酮和二芳基酮的甲苯腙都适合作为进行B-H键插入反应的卡宾前体。使用CuI作为催化剂，实现了含有空间位阻R基团的芳基烷基酮的反应。此外，由环酮4k衍生的甲苯磺酰腙与2a反应，以良好的收率得到所需产物5ka。特别是卡宾与α-烷基重氮化合物的转移反应容易进行β-H消除，但在本研究中得到较高产率的B-H键插入产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

然后，作者研究了不对称B-H键插入反应（Table 4）：首先以甲苯磺酰腙1a和硼烷加成物2a为底物筛选了手性二铑催化剂。通过研究其他手性二铑催化剂和硼烷加成物和催化剂的正交试验发现，Rh₂[(R)-BTPCP]₄和3,5-二异丙基吡啶-硼烷加成物的组合具有最高的对映选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者评估了各种甲苯磺酰腙的不对称B-H键插入反应（Table 5）。作者开发了两种不同的催化体系：Rh₂[(R)-BTPCP]₄和吡啶-硼烷加成物2f或2e的组合（条件A）对甲苯磺酰腙表现出良好的对映选择性。与此相反，Rh₂[(S)-TBPTTL]₄和三甲胺-硼烷加合物的组合（2a中，条件B）对苯乙酮及其衍生物或环酮4k的甲苯磺酰腙的对映体选择性更好。其中，最高的e.r.值在条件B下，于甲苯磺酰腙1s和硼烷加合物2a的反应中得到（98：2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过使用0.5 mol％Rh₂[(R)-BTPCP]₄作为催化剂（Scheme 2, eq 1），甲苯磺酰腙1a和硼烷加合物2e的B-H键插入反应可以以克规模进行，并且产率和e.r.值均良好。B-H键插入产物(R)-(+)-3ae易于结晶，通过重结晶其光学纯度可将e.r值提高到99：1，并且可通过快速色谱法回收Rh₂[(R)-BTPCP]₄催化剂，重复使用而基本上不损失催化活性。此外，通过缩合和B-H键插入序列将酮6成功地转化为相应有机硼烷，具有高的总收率并保留了e.r. 值（Scheme 2, eq 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

从B-H键插入反应获得的有机硼烷在随后的转化和储存过程中相对稳定。然而，其也可以在温和条件下进行各种转化（Scheme 3)：(R)-(+)-3ae易于通过氧化转化为相应的醇(R)-(+)-7（Scheme 3a），并广泛用于硼试剂(R)-(+)-8 (Scheme 3b)和(R)-(+)-9 (Scheme 3c)与频哪醇和MIDA缩合。此外，(R)-(+)-3ae可以通过加热下的Lewis碱交换反应直接转化为(R)-(+)-3ab（Scheme 3d）。 在所有情况下，立体化学保留且产率高。Schemes 2和3中显示的结果证明了该方案具有潜在的利用价值。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过类比其他Rh催化的卡宾转移反应，作者提出了Rh催化的B-H键插入反应的机制（Scheme 4）：该反应始于由甲苯磺酰腙通过Bamford-Stevens过程生成重氮化合物I，然后铑催化剂与连接富电子重氮的碳络合（step a, II），释放氮气并产生高活性的铑卡宾III（step b）。最后将铑卡宾III插入硼烷加成物的B-H键中，得到插入产物（step c）。氘标记实验（Scheme 5a）显示所有氘原子位于插入产物3ae-d₃的硼或α-碳上，而动力学同位素效应实验（Scheme 5b）显示出较小的kH/kD (1.5:1)。以上实验表明一致且快速的B-H键插入过程（TS）是快速过程，目前作者正在研究对映体选择性的详细机理理解。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：南开大学周其林教授朱守非课题组开发了一种通过对甲苯磺酰肼原位生成的不稳定重氮化合物实现了铑催化的B-H键插入反应，该反应具有很高的产率，并且具有高对映选择性和良好的官能团耐受性。此外，B-H键插入产物还可以容易地转化为手性醇和其他广泛使用的具有对映体保真度的有机硼试剂，提供了一种新的有效制备硼试剂的方法。

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