JACS: (-)- Nodulisporic Acid C的十二步不对称全合成
撰稿人 | 大白菜
导读
Nodulisporic acid包含多种从真菌Hypoxylon pulicicidum中分离的次级代谢物，它们都具有高效的杀虫活性（Figure 1）。从结构上看，除了共同的吲哚核心外，此类天然产物还含有复杂的茚并吡喃骨架。由于其独特的结构，潜在的生物活性，近日，加州大学尔湾分校Sergey V. Pronin教授课题组开发并利用新型多环化反应以及汇聚式构建吲哚核心等策略， 经12步实现(-)-nodulisporic acid C（3）的不对称全合成。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上，（DOI:10.1021/jacs.8b09965）。
Figure 1：几种Nodulisporic acid及其逆合成分析（来源:JACS）
Nodulisporic acid C（3）逆合成分析中关键的转化包括后期吲哚核心的构建以形成C14-C15和N1-C2键以及两个多环化反应以形成萜骨架和茚并吡喃结构。作者设想通过由化学选择性氢原子转移（HAT）引发的自由基交叉串联反应构建十氢萘片段中C4-C9和C8-C7键以及金催化的环异构化构建二氢吡喃片段中C18-C23和O21-C22键。
合成路线始于铜催化烷基溴化镁5与市售环戊烯酮4的不对称共轭加成（Scheme 1）。经广泛的条件筛选发现JosiPhos衍生物SLJ015-1可作为合适的配体，并以极好的产率和良好的ee值形成烯醇硅醚6。戊炔醇衍生物7与烯醇硅醚6在溴化铟(III)作用下发生烯基化，经酸后处理得到产物8。将环戊酮8转化为受保护的氰醇，其经历Sharpless烯丙基氧化和随后所得二醇的双重氧化形成二醛9。中间体9在铁介导的HAT条件下以高度非对映选择性的形成反式十氢萘片段，随后经后处理直接获得目标三环产物11（J. Am. Chem.Soc. 2015, 137, 15410–15413）。值得注意的是， C2位取代基的存在是获得高非对映控制的关键。醇11经PivOH保护形成相应的新戊酸酯，其与膦酸酯12通过Horner-Wadsworth-Emmons烯化反应得到酮13。
Scheme 1：萜骨架的构建（来源:JACS）
得到nodulisporic acid C中十氢萘片段后，作者接着构建目标天然产物的茚并吡喃片段（Scheme 2）。合成从三步生成芳烃17开始，其中包括市售苯胺16的碘化，中间体碘化物的甲酰化和所得芳烃的硝化。接着，在催化量的氨基醇19存在下，醛17与二有机锌18进行加成并高效得到具有高对映选择性的苄醇20。二溴20与炔烃21发生Sonogashira偶联，中间体二醇经保护得到环异构化前体22。随后，作者利用催化量的金(I)络合物处理烯炔22以高收率和高立体选择性形成二氢吡喃23。该过程可能涉及起初异丁烯片段对炔烃-金络合物的亲核攻击，随后羟基侧链捕获所得的叔碳阳离子。作者在反应体系中观察到的联烯26，它可能是经烯基-金中间体的消除形成，这进一步支持了上述推测。与二氢吡喃28相比，产物23和27为单一的非对映异构体，这也证实了C26位的取代基对于在反应过程中获得高水平的立体控制是至关重要的。作者推测苄醚和邻位取代基之间的烯丙基张力在初始环化的过渡状态中迫使硅基向反应中心旋转，这使产物23和27的非立体选择性显著增强。随后，溴化物23与锡烷24经Stille偶联以良好的收率得到氯代芳烃25。
Scheme 2：茚并吡喃片段的合成（来源:JACS）
经过大量实验，作者发现酮13的三烷基锡烯醇化物能与氯代芳烃25进行钯催化的芳基化反应，其中以基于RuPhos的钯预催化剂效果最佳，并以非对映选择性的方式形成芳酮30（Scheme 3）。接着，在乙酸存在下用锌处理芳基化产物30高效地构建了吲哚核心，最后经脱硅基保护和二酯的水解实现了nodulisporic acid C的不对称全合成。
Scheme 3：nodulisporic acid C的不对称全合成（来源:JACS）
总结：Sergey V. Pronin教授课题组以高度汇聚的方式经12步实现了(-)-nodulisporic acid C的对映选择性全合成。作者利用两个多环化反应快速构建十氢萘和茚并吡喃骨架和酮芳基化方法将两个复杂片段联合，这使得整个合成路线十分简洁。
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