工业4.0时代的绿色硫化学梦想——专访华东师大化学学院姜雪峰教授
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导读
硫元素与硫化物质对于生命演化有哪些重要意义？什么是硫化学？研究和发展绿色硫化学的挑战与机遇有哪些？绿色化学的发展面临哪些挑战？今天我们来看一篇药明康德对华东师大化学学院姜雪峰教授的专访，听姜雪峰教授如何解答这些问题。
古往今来，人类都相信地球万物生长的能量来自太阳。朴素的信念从近代以后找到了科学证据：直至上世纪70年代末，人们一直坚信光合作用是所有地球生态圈的基石。但一次太平洋东岸Galápagos Rift的深海科考，却向世人呈现了生命的另一种可能：在漆黑无光的海底热泉，在几乎与世隔绝的冰水熔岩生态圈，如外星生物般的庞贝蠕虫、管状水母、铠甲虾等物种，在散发着硫化氢异味的地裂深渊处，千奇百怪却欣欣向荣地野蛮生长。
▲喷射含多种硫化物热液的海底热泉（左图来源：蒙特利海湾研究所）；多数热泉生态圈标志物——红白相间的长管，为庞贝蠕虫分泌物堆积形成（右图来源：美国科学基金会）
自此后，千姿百态的海底热泉（hydrothermal vent）在全球各地被发现。各种板块边界、大洋中脊的火山口，难以想象的极端环境中，许多神奇的微生物从不依赖恒星的光芒，却只对热泉喷射的硫化物和重金属化合物情有独钟。利用化学能量自给的硫化细菌与古细菌成就了热泉食物链的底端，为更加复杂高级的生命演化铺就了另类的舞台。
硫化物蕴藏着怎样的能量，可以为生命本源的探索提供不一样的剧本？硫化学的探索本身，对于生命之谜的阐释和生命科学的进步，又会绽放出怎样绮丽的华彩？让我们跟随硫化学专家——华东师大姜雪峰教授一同走进奥妙的硫化学世界。
“硫”砂坠简，书写生命元素传奇
药明康德：硫元素与硫化物质对于生命演化有哪些重要意义？
姜雪峰教授：硫化学对于生命本源的探索有非凡的意义。自然界与银河系的硫化物丰度并不算高，生命体却能将各种形态的硫富集：硫元素并不是生物大分子的主要成分，却与碳、氢、氧、氮、磷元素构成了人体中六种最为重要的常量元素。硫元素之所以成为重要的生命元素，是因为其在核酸和蛋白质分子形成、血氧传输、人体能量代谢等大量生命现象中的生化反应中充当还原剂、稳定剂。
自然界存在硝化菌、铁细菌、一氧化碳细菌等多种无光合作用的自养型生物，但它们都无法支撑独立的生态圈群落。至今，人类只在海底热泉的火山口，发现完全以硫化细菌为食物链基础、与光合作用生态圈迥然相异的生命体系。很多学者形成的共识是生命的初始舞台诞生于极端的地质环境，因为一马平川的环境很难产生剧烈的物质转化与化学反应，只有星球撞击、板块运动、地震火山才能孕育丰富的地貌与生命的火花。而海底热泉的极端生态，很可能与地球形成的早期环境类似，无疑是我们探索生命本源的极佳样本。
▲富含二硫化物、多硫化物的营养水果榴莲（图片来源：By Ismael Cacharro [CC BY-SA 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）
硫元素对于人的饮食健康也非常重要。榴莲、洋葱、大蒜这些有着“怪怪味道”的果蔬富含硫化物，其实是大自然因地制宜赐予人类的保健品，可杀菌消炎、活血化瘀、促心肺功能、抗血管老化。比如，有两种重要的硫化物，具有强大的解毒和免疫调节作用：二甲基砜（MSM）对于镇痛消炎、疏通血管、促进胶原蛋白合成、促进糖类物质代谢具有重要作用；含有硫巯基的谷胱甘肽（GSH）则具有广谱解毒功能，也是人体细胞内最重要的抗氧化剂，可通过持续清除自由基的方式，保护众多含巯基蛋白酶的活性。
药明康德：请您介绍一下人类应用硫化学的历史和现状各有哪些亮点。
姜雪峰教授：单质硫磺作为一种重要化学材料，很早就被人类发现并使用，起初应用于熏香漂白、洗发去屑。中西方许多著名温泉中都富含硫磺，古代西方一些公共浴池也直接利用硫磺消毒。中国早在先秦时代就开始开发天然硫磺矿藏，用于四大发明火药的制造。
如今，人们更加认识到硫元素价态丰富，可形成结构多样的化合物。硫化物是当代许多畅销药物中不可或缺的成分：小分子药物合成中，含有硫元素的基团是抗击不少病原体的活性位点，比如青霉素、头孢、磺胺类药物具有广谱抗菌作用。同时，过硫键广泛存在于生命体中，和青蒿素中的过氧桥一样具有多种生理功能，也具备抗真菌、病毒、原虫的潜在药用价值；过硫键还是抗体偶联药物（ADC）中常用的连接子（Linker），以缀合大分子抗体与小分子细胞毒性药物，形成对肿瘤靶细胞的选择性杀伤作用。
▲从无机硫向有机硫的转化可能解释相关生命起源的一些现象（图片来源：《Chemistry An Asian Journal》杂志）
绿色硫化学之路：“面具侠”妙手通关
药明康德：您认为研究和发展绿色硫化学的挑战与机遇有哪些？针对无机硫替代有机硫的绿色试剂，您的团队还提出了新颖的“面具策略”，请您介绍一下。
姜雪峰教授：不少硫化物（比如硫巯基化合物）散发强烈的刺鼻恶臭，虽然没有让所有化学家望而却步，但确实使硫化学的发展、应用和生产受到严重阻碍。其实，由于硫的孤对电子化学性质活泼、价态丰富，也导致易氧化、容易使金属催化剂失活并终止催化循环，这些都是横亘在硫化学研究者面前的严峻挑战。但硫元素对于生命活动、医药和化工研发意义重大且前景广阔，我们应有的社会担当就是要在现阶段介入相对初级的研究项目，从而开拓未来的科学新领域和产业新方向。硫化学研究一旦解决相关的棘手科学问题，就可以同时实现两方面的突破。
从无机硫到有机硫的转换看似简单，但要跨越较多障碍，硫醚、过硫、亚砜、砜、磺胺等化合物的合成都需要不同的价态思考。我们努力针对不同类型的重要含硫有机物，设计建立几类多功能硫试剂，并建立起试剂的多样性使用规律，系统地打造绿色硫化学转化体系中的所有硬件和软件。我们希望逢山开路、遇水架桥，目前已经完成了某些“路基”的铺设，希望未来这条绿色反应体系的康庄大道能被世界学界和产业所铭记。
面具策略的主旨即在硫化物反应底物上引入一个“面具”基团，恰到好处地控制该底物的多样性反应活性。可以在数量上控制“单硫”、“双硫”、“三硫”、甚至“四硫”的引入，还可以在氧化态上控制引入“硫醚”、“亚砜”、“砜”，针对多官能团药物修饰的不同需求产生“亲核硫源”、“亲电硫源”、“自由基硫源”的多样性功能，以满足不同药物的合成与修饰需求。我们继续运用“面具”理念，将作为“面具”基团的SO3分子引到裸露的巯基上：SO3分子可对硫原子上的孤对电子产生吸电作用，弱化硫对金属催化剂的毒化作用（电性要求）；SO3分子的大位阻还可掩蔽硫电子轨道并避免其氧化自偶联（位阻要求）；再者，SO3分子的电子共振效应可调节硫原子电子流向（共振要求）。这一概念利用无臭绿色硫化试剂，为过渡金属催化的硫化学带来了一系列新特性。
▲面具效应（图片来源：《Organic & Biomolecular Chemistry》杂志）
药明康德：这么看来，单独硫原子引入的一些瓶颈问题已经有了较好突破，那么你前面提到的其他形式的硫呢？
姜雪峰教授： 举一个“过硫试剂”的例子：传统过硫键构建两个硫原子分别来自两种不同的反应对象，不仅限制反应效率和适用范围，还带来诸多硫巯基氧化不兼容、毒化金属催化的问题。我们团队至今已经设计了四代过硫化试剂，不同的“面具”让它们各自分别拥有了不同的属性。然而新的矛盾又再次出现：硫硫键键能远低于常见的其他化学键键能，反应活性极高，此时如何“保持弱键，断裂强键”便成了试剂成功使用的另一个挑战。运用“面具”的电子、立体以及偶极性质，依据动力学与热力学的交互调控，即可如我们所愿高兼容性引入敏感而有用的“双硫”。
▲一步双硫化新试剂：弱键保持，强键重组（图片来源：《德国应用化学》杂志）
最近，我们又在过硫结构的外端成功的装上OMe这个新型的“面具”，从而反转了电性，获得了更为广谱的亲电过硫试剂。随后的试剂使用探索表明，该类试剂可在非常温和的条件下与各类功能分子作用，获得与碳亲核试剂、氮亲核试剂、硫亲核试剂的多样性偶联，实现了多种天然产物和药物的后期修饰，建立了丰富的多硫结构化合物库。这一过硫试剂的设计与建立，为更广阔的多硫生命现象解释和多硫药物发现开辟了一条快速通道。期待着“硫循环”藏宝图的全面展开。
▲传统反应策略与“面具”策略的聚硫化反应比较（图片来源：《Nature Communications》杂志）
利用多种策略，我们还对许多药物进行了无官能团保护的直接后期硫化修饰，从而筛选出多发性骨髓瘤药物来那度胺的硫化衍生物，活性远高于来那度胺本身，且可以应用于对来那度胺无效的淋巴瘤细胞，目前该化合物正在做进一步生物利用度评价。
被梦想叫醒的清晨：相信奔跑的力量
药明康德：工作之外您还有哪些爱好？对学习科研有哪些正面的促进效果？
姜雪峰教授：我喜欢跑步，长跑会带来独特的灵感思辨和感恩顿悟，全年无休风雨无阻地奔跑，在四季变换中感受天地自然的馈赠，冥想每个课题的困惑，感恩父母师友的激励。痛苦与挫折都是生命的张力，只有酸甜苦辣掺拌才是真实丰满的人生。不论平凡的你我还是闪亮的名人，都有自己的压力和挑战，只要尽力就已足够。
在一场又一场马拉松的较量中，一时的快慢和名次并不重要，每一个驿站都是人生的积淀。所以，坚持不懈而不轻言放弃，不应冒进却要步步为营：有时候当你为某一个科学问题朝思暮想却无法突破，貌似读书百遍又回到原点，然而每一次你回到原点的高度都会有所不同，许多科学突破正是通过这种螺旋式的上升来实现。在科研攀峰的过程中，我们既需要不断制定明晰切实的小目标，也要珍视每一个灵感并在细节上保持耐心和平常心，即使小失败也可能是通往成功的道路。
▲姜雪峰教授参加半程马拉松赛
药明康德：绿色化学的发展面临哪些挑战？您对硫化学的未来有哪些激情的畅想？
姜雪峰教授：化学工业为社会进步做出了巨大贡献，然而一些生产带来的污染和安全风险也日益受到关注。大家对化工产业缺陷的关注需要理性看待，对缺陷的批判正是推动社会进步的重要因素。科学发展是循序渐进的，创造物质的化学挑战人类智慧与耐力的极限，要实现全面清洁和安全的合成体系需要不断地积累和沉淀。
有机合成从19世纪发展至今，逐步走向成熟的过程却仍然存在诸多瓶颈问题亟待解决。化学家几乎可以制备出所有人类想要的小分子，然而与功能性相伴的却是污染与安全风险两个痛点。如果我们为了合成某种药物去治疗100位癌症病人，而导致环境污染使1000位健康人面临患病风险，那一定不是可持续发展之道。其实社会经济发展从粗放到集约的转变，正需要青年科学家重新审视合成化学的新需求。
多年来试剂绿色化和步骤经济化始终是我们团队的宗旨，希望能够最终构建从无机硫向有机硫转化的绿色硫化学体系，实现我们对“硫循环”的全面系统的理解，为打造工业4.0时代的环保无污染的医药生产链贡献自己的一份力量。
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