Angew.浙大丁寒锋课题组五味子三萜Schiglautone A阻转异构体的全合成

撰稿人 | 吴强  

导读

近日，浙江大学化学系丁寒锋课题组在Angew. Chem. Int. Ed.报道了五味子三萜Schiglautone A的一个阻转异构体的全合成(DOI: 10.1002/anie.201809076)，该全合成关键策略有：1) 通过两个连续的钛(III)催化自由基环化和同系化反应，构建反式[6,7]双环骨架以及在C10和C14上构建季碳手性中心; 2)Claisen重排接闭环复分解构造张力较大的九元环; 3)通过一个底物控制的Michael加成立体选择性引入C17的侧链。

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五味子科植物广泛用于中药治疗咳嗽、早泄、慢性痢疾和失眠等疾病，在过去的五十年中，已从该类植物中分离出超过420种具有约35种不同骨架的三萜类化合物。由于其有趣的结构和重要的生物活性，五味子三萜类化合物越来越受到合成化学家的关注，并报道了对其核心结构和靶分子的几例优雅的全合成。2011年Ruan及其同事在研究五味子家族三萜时发现了具有全新的双环[6.4.1]骨架的Schiglautone A(1)(Scheme 1)，并提出其生源转化来源是anwuweizic acid(2)。

作者认为，可以从反式橙花叔醇(7)出发，通过两次连续的钛(III)催化的自由基环化和同系化反应构建核心的反式[6,7]双环，再通过选择性1,2加成和Claisen重排构造大环的关环烯烃复分解前体，最后引入侧链并调整核心三环骨架的氧化态得到Schiglautone A（Scheme 1b）。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

合成路线始于对三环烯酮中间体3的构建(Scheme 2)。从反式橙花叔醇(7)出发，通过NBS和碳酸钾进行区域选择性环氧化，随后乙酰化以两步45%的产率得到环氧化聚戊二烯8a。接下来使用钛(III)催化乙酸酯8a的6-endo/ 7-endo-trig型自由基串联环化，可以50%的产率得到所需的[6,7]双环化合物6；当底物进一步优化为8b时，产率可以大幅提高（75%）并可在50克级的规模上高效进行。作者通过对C19的角甲基空间位阻的巧妙利用，以完全面式选择性对6进行环氧化，以86%的收率得到单一异构体9。接下来用TPAP/NMO对9的羟基进行氧化后，通过Meerwein-Ponndorf-Verley还原实现了C3处构型的反转，以72%的总产率得到轴向异构体为主的醇产物10(5:1 dr)。作者对10和丙烯酸甲酯通过Cp₂TiCl₂和锌进行还原偶联，在C14上构建了季碳手性中心，以91%的产率得到内酯5，并在LiAlH₄还原后通过Swern条件实现了两个羟基的同时氧化，随后通过选择性的格式加成和硅基化，以67%的两步收率得到11的非对映异构体混合物。作者在多次尝试之后，在-40 ℃下用LiHMDS和烯丙基碘与11作用，在120 ℃下通过氧杂Claisen重排以85%的产率得到闭环复分解的前体4，再使用Grubbs II催化剂进行RCM以65%的产率得到关环产物13。值得一提的是，六氟苯对该反应的产率至关重要，使用苯、DCM等其他溶剂均收率极低。最后，13通过Jones氧化，甲基锂的1,2加成和Dauben-Michno氧化，以两步总收率60%得到关键中间体3，并通过X射线晶体学分析确定了其脱苄产物14的结构。 

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

随着3的成功制备，作者开始对(±)-1进行攻坚(Scheme 3)。作者设想通过有机锂15制得的铜锂试剂对3的C17位进行Michael加成，又尝试了改用改用Rubottom氧化和Crabtree催化均相氢化制取17，但产率不尽人意（约25%）；经过对多种烷基铜试剂进行筛选，最终通过16制得的仲烷基铜锂试剂直接Michael加成，以72%的产率获得17及其C20的差向异构体（3.8:1 dr）。在直接对环氧进行氧化裂解的尝试失败后，作者选用PCC处理17，通过环状铬酸酯中间体以68%收率得到醛19。19和20通过HWE反应以84%收率得到单一Z式烯烃21，并通过X射线晶体学分析确定了其脱苄脱硅产物22的结构。接下来，用氯化碘，LiHMDS和丙烯酸甲酯处理21得到α-碘代酮，使用DMDO氧化后自发消去得到桥头烯烃23，产率为63%。使用DDQ脱除苄基后，在-78 ℃下通过Luche条件将23转化为α-羟基酮24，产率为50%，伴随有半缩醛25（15%）和呋喃基醛27（13%）生成，27可能是25的还原碎片化产物。最后，作者用TBAF脱除24的保护以78%的产率得到产物28。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

出人意料的是，通过光谱数据的分析，作者发现28的光谱数据与天然产物(±)-1不完全相同，乙烯基质子H11的耦合常数差异很大（J_11,12 = 7.2对0.7 Hz），这表明两种化合物构象不同，经X射线比较确定28是天然产物(±)-schiglautoneA的阻转异构体(Figure 1)。作者尝试通过加热、使用亲核试剂（吡啶，n-Bu₃P，PhSH / Et₃N或TBAI等）和削弱扭转应变（通过p-TsOH，BF₃·Et₂O，t-BuOK，LiHMDS等促进）等方式诱导28转化为(±)-1，但这些尝试均未成功。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结：丁寒锋教授课题组完成了五味子三萜(±)-schiglautoneA的阻转异构体的全合成。其关键步骤包含：两个高效的钛(III)催化的自由基环化和同系化反应来构建反式[6,7]双环骨架并在C10和C14上构建手性中心；Claisen重排接闭环复分解构建大张力的九元环；以及通过底物控制的Michael加成非对映选择性引入C17侧链。此外，后期的碘氧化接自发消去和Luche还原也是该路线成功的关键。目前，将atropschiglauton A(28)转化为(±)-schiglautone A(1)的可能性仍在探索中。

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