诺奖得主E. J. Corey教授90岁再出新作：铟促不对称合成大环多萜醇
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导读
E. J. Corey教授，当代有机合成大师，任职于美国哈佛大学，今年迎来了他90岁生日。Corey教授因发展有机逆合成分析理论而获1990年诺贝尔化学奖。他设计的脯氨醇配体也在多种不对称催化中有广泛的应用，本文将介绍一种全新的用途。
生物合成中，法尼基三磷酸酯(C15), 联香叶草基三磷酸酯(C20)和香叶草基法尼基三磷酸酯(C25)等多萜醇的三磷酸酯可以在蛋白质的控制下，通过正离子环化过程得到不计其数的具有光学活性的萜类化合物。然而，用于环化的碳正离子中间体失去质子的速度极快，即使在二氯甲烷这类非质子溶剂中，使用化学试剂也很难实现这一仿生环化过程（比如在-78 ℃的二氯甲烷溶剂中，法尼基溴或香叶草基-香叶草基溴在三氟甲磺酸银作用下，也是快速消除而非环化，其相应的三磷酸酯底物在二氯甲烷中也是优先消除）。近日有机合成大师E. J. Corey在J. Am. Chem. Soc.上首次报道了使用多萜醇衍生物为原料，在In(0)和手性催化剂作用下不对称合成大环萜类化合物的新方法。
Figure 1. 大根香叶烯(2)的生源合成
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
作者认为实现此转化主要得益于烯丙基铟化学的发展，即使在低温条件下也可以通过烯丙基卤转化获得且与羰基进行反应。用于模板反应的底物烯丙基溴6也可以通过Scheme 1中的方法很容易从E,E-法尼醇获得。
Scheme 1. 合成烯丙基溴6
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
作者发现已报道的不对称烯丙基化反应所采用的金属通常有锌、锡、铬、铟，手性配体有氨基醇、联萘酚、硫脲。基于对双取代脯氨醇配体的经验，作者起初尝试了使用两个三级脯氨醇衍生物1,1-二苯基脯氨醇 和 1,1-二-全氟乙基脯氨醇7作为配体催化环化反应，后者效果略好一些。Scheme 2中展示了该环化反应结果，即使用铟粉和1,1-二-全氟乙基脯氨醇7在-78 ℃的THF中催化烯丙基溴醛 6的不对称环化，TLC监测原料6完全消失即反应结束。主要产物为目标产物大根香叶烯衍生物8，产率和ee值都较高，同时也得到少量的差向异构体9。本反应中有必要使用过量的手性催化剂7以保证环化产物8的产率，因为反应过程中7会和铟的溴化物络合而无法催化后续反应，导致烯丙基溴6发生消除，但该手性催化剂制备方便，且可回收重复利用。作者还表示，现在所呈现的反应条件是起初选择的反应条件，根本没有进行任何条件筛选。
Scheme 2. 将6到羟基大根香叶烯8对应选择性环化。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
在早期的对映选择性铟促烯丙基溴和苯甲醛反应中，Singaram等描述了不同手性氨基醇催化得到的不同ee值的产物，效果最好的是(1S,2R)-(+)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(+ADE)。作者尝试用+ADE催化6的不对称关环反应，结果发现只得到较低的ee值和产率，且非对映异构体8和9的比例为6：1.
然后作者进行了天然产物(+)-costunolide（10）的合成Scheme 3，同时，合成路线也证明了10的结构。通过IR/1H NMR/13C NMR以及旋光数据与文献数据对比，确认通过本方法合成的(+)-costunolide和天然产物结构完全相同。
Scheme 3. 从羟基大根香叶烯8合成(+)-costunolide
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
羟基大根香叶烯8同样可以作为合成倍半萜榄香烯家族的起始原料，其具有脑部穿透和无毒抗恶性胶质瘤功效。将8在苯中加热到80 ℃也可转化为一个复杂的多取代环己醇结构(Scheme 4)。
Scheme 4. 将羟基大根香叶烯8转化为(+)-3-Hydroxy-β-elemol (13)
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
作者又将前面的条件用于苯甲醛和烯丙基溴的分子间反应，同样可以得到90%产率和91% ee值。产物的绝对构型由Scheme 5中所描述的六元环过渡态可以解释，并且可以正确预测6到8以及后续的的环化反应的对映选择性。
Scheme 5. 对映选择性烯丙基化的途径
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
在完成了将6不对称转化为具有张力的大环化合物8之后，作者又尝试将此反应扩展到14元环的西松烯家族二萜醇的合成。西松烷类的天然产物种类繁多具多样性的特点。作者合成了中间体15之后，用模板反应条件以74%的产率将其转化为14元环的目标化合物16，ee值高达94%。有趣的是通过TLC分析并没有发现16的非对映异构体。将16选择性氢化得到17，再氧化成目标产物mukulone (18)，ee值为94%。
Scheme 6. 不对称合成epi-Mukulol和 Mukulone
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
作者又将模板反应扩展到香叶草基法尼醇的衍生物醛基烯丙基溴19的不对称大环化。顺利合成出了目标产物20，尽管反应时间较长，但得到的18元环产率和ee值相比前文的反应都相差无几。
Scheme 7. 通过铟促环化合成手性18元环二倍半萜。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc. ）
有趣的是并没有天然生成的18元环二倍半萜例子的报道，尽管此系列有大量多环化合物，比如壳梭孢素, 蛇孢假壳素，phomopsene, sesterfisherol 和 retigeranin系列。这些二倍半萜的生物合成途径均涉及正离子环化成11或15元环，再形成融合的五元环。
本文中列举的几例大环化反应中，碳碳键都是在烯丙基铟中间体的二级碳和醛类的羰基碳之间形成，说明铟是与烯丙基端位的一级碳络合。众所周知，此类烯丙基铟试剂中存在着快速平衡的两个σ键结构，因此产物的结构由占优势的σ-烯丙基铟试剂通过六元环过渡态加成羰基的方式来决定，这也意味着任意一种烯丙基溴的异构体都可以在此条件下得到相同的产物。因此配体的作用不仅是影响反应的对映选择性和非对映选择性，也控制参与反应的烯丙基铟的区域选择性。烯丙基溴和羰基的反应是在-78 ℃发生，由于In(0)到In(I)电离势低，作者猜测可能发生了一个快速的单电子转移过程伴随着碳溴键断裂，然后快速转化为烯丙基铟(III）中间体。因此金属铟很适合当做低温活化烯丙基的试剂。
总论：本文介绍了一种以E型聚戊烯醇为原料，简单有效合成具有较好的对映选择性和非对映选择性大环多异戊二烯的新方法，并建立了合适的模型解释反应机理。E. J. Corey教授对有机化学的巨大贡献已经无需多言，90岁依然战斗在科研一线并推出高水平文章更是令人钦敬，希望我等后辈能以前辈为榜样来努力进步。
撰稿人：暗夜卡宾
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