JACS：John Wood课题组完成Herquline B和C的全合成
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导读
近日，美国贝勒大学John L. Wood课题组完成Herquline B和C的全合成，该成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI:10.1021/jacs.8b10212）上。
Herquline A和B（1和2, Figure 1）是由Ōmura及其同事分别于1979年和1996年从土壤中青霉菌Herquei Fg-372产生的次生代谢产物分离得到的，二者均具有抑制血小板聚集的活性，其中，1还具有抑制流感病毒复制的活性。1的结构通过单晶X-射线分析确证，而2的结构是通过光谱数据推断得到的，并且C(11)和C(11a)的立体化学未确定。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
过去几十年，化学家们曾尝试了多种Herqulines的全合成方法，但均未成功。2016年，唐奕课题组报道了关于Herquline的生物合成起源的广泛研究，证明了一个包含NRPS以及P450、脱氢酶和甲基转移酶的六基因簇产生了“Herquline B”，并经过广泛的NMR分析，将结构确定为3（Figure 1）。随后，一项研究解决了Ōmura遗留的关于2的立体化学问题。此外，还有研究发现，3通过非酶过程(如pH 8.0缓冲液处理)可以转变为Herquline A(1)。近日，美国贝勒大学John L. Wood课题组完成了2和3的全合成，并且发现由唐奕分离的“Herquline B”实际上是一个新的Herquline同源物（3，Herquline C），并且与Ōmura分离的Herquline B是非对映体（2和3，Scheme 4）。
Herquline的逆合成分析（Scheme 1）：
根据其生物合成途径，作者认为1衍生自3，而3可以通过哌嗪4去保护产生。通过对前人针对Herqulines的合成研究的回顾，作者决定在双芳基偶联之后引入哌嗪，并且认为5是可行的前体。中间体5则可以由6中酯、酰胺和芳基部分的还原衍生得到，而6可以由已知的前体7和8合成。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
中间体11的合成（Scheme 2）：
作者以已知的底物7和8为原料进行缩合、Miyaura-Suzuki偶联后构建出大环中间体 (+)-6。由于作者起初是针对Herquline A(1)的全合成，所以首先尝试与胺通过共轭加成构建1中的6,5-稠合双环结构，并在醋酸碘苯/甲醇条件下将(+)-6转化为(+)-10。随后，经L-selectride还原及SmI2处理得到(+)-11。当作者尝试用(+)-11继续合成Herquline A(1)时，注意到了唐奕的发现，并将目标由合成1转向3。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
中间体16的合成（Scheme 3）：
通过(+)-11合成3需要芳基、酰胺和酯的还原以及引入哌嗪和N-甲基化。首先，作者从Simpkins等人尝试合成Herqulines的研究中注意到，在含有二酮哌嗪或哌嗪的双芳基中间体上进行Birch还原很困难。因此，作者尝试在闭合哌嗪环前进行芳基还原。为了保持(+)-11中酮的完整性，将其进行保护，然后利用Li/NH3对芳环进行区域和立体选择性还原，再经酯还原得到伯醇13。随后，作者尝试构建哌嗪环、N-甲基化和烯醇醚的水解。由于酰胺会对构象产生不利的影响，作者首先尝试了还原过程，并利用DAST处理将13转化为相应的噁唑啉(14, Scheme 3)，最后，经还原胺化得到(+)-15，再将伯羟基氯代得到16。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Herquline B和C的合成（Scheme 4）：
作者利用KH实现了16的关环得到环化产物(+)-4，再脱Boc和烯醇醚保护基得到(+)-3，其光谱数据与唐奕报道的相同。随后，作者尝试合成Herquline A(1)，并按照唐奕的步骤，用pH 8.0缓冲溶液处理(+)-3产生新的化合物。然而，该产物的1H NMR谱显示出两个乙烯基质子，表明该反应未产生1，更可能是(+)-3的非对映体。因此，作者合成(+)-3的数据与唐奕报道的数据一致，但与Ōmura报道的关于Herquline B的数据不一致。然而，将(+)-3用pH 8.0条件处理后得到的产物的数据与Herquline B数据一致，表明(+)-3是一种新的Herquline同源物（Herquline C），并可以异构得到(-)-2；通过进一步NMR分析，发现这些非对映体在C(11)和C(11a)位异构。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了解释唐奕和Ōmura为什么分离得到了不同的同源物，作者回顾了二人的分离过程，并注意到Ōmura在分离之前添加氨水使发酵液达到pH 10，而唐奕的发酵液pH 6.0。因此，Ōmura分离得到了(-)-2可能是由于分离过程中采用的高pH值促进了异构化的结果。
小结：John L. Wood课题组完成了(-)-herquline B (2)和(+)-herquline C (3)的全合成，并且发现由唐奕分离的“Herquline B”实际上是一个新的Herquline同源物（3，herquline C），并且与Ōmura分离的Herquline B是非对映体。
撰稿人：爽爽的朝阳
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