Angew. 通过三价膦催化δ-乙酰氧基烯丙酸酯和2-羟基醌衍生物发生阻转选择性（4+2）环化来合成芳基-萘醌阻转异构体

入驻化学加，推广快人一步

导读

近日，上海中医药大学田平研究员和常州大学童晓峰教授合作报道了一种利用三价膦催化、首次高效实现δ-乙酰氧基烯丙酸酯和2-羟基醌衍生物发生阻转选择性（4+2）环化的方法，为通过从头合成苯环来构筑芳基-萘醌阻转异构体提供了便捷途径。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201908923）。

跳转阅读→桌面收藏化学加小程序，想找哪个产品输哪个

轴向手性二芳基化合物因其结构上的优势而被广泛应用于不对称催化、药物合成以及材料科学等领域。目前，关于含有苯基、萘基的阻转异构体的研究较为成熟，而芳基-萘醌阻转异构体因缺少相应的合成方法，关于它们的报道为数不多（Figure 1）。但含有上述结构的的化合物具有构象稳定性，且广泛存在于具有生物活性的天然产物中，如(-)-萘霉素A₉和A₁₀（Figure 1）。因此，探索全新的不对称催化方法来合成芳基-萘醌阻转异构体具有重要意义。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，利用手性膦催化烯丙酸酯环化（PCAA）的研究较为成熟，且关于通过不对称PCAA来构筑手性碳中心的报道也相对较多，但利用不对称PCAA来合成阻转异构体的研究却未见报道。近日，上海中医药大学田平研究员和常州大学童晓峰教授合作报道了一种首次利用三价膦催化、高效实现δ-乙酰氧基烯丙酸酯1和2-羟基醌衍生物2发生阻转选择性（4+2）环化的方法，产物芳基-萘醌阻转异构体的光学纯度较高（Scheme 1）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者的设计思路如Scheme 1。首先，季膦盐双烯体A由三价膦对1进行加成继而消除乙酰氧基而来。作者假设中间体A中的缺电子二烯能与2-羟基醌2发生（4+2）环加成从而形成中间体B。随后，B脱质子生成两性离子C，后者经历H转移以及催化剂1,2-消除生成中间体D。最后，D脱水生成芳基-萘醌3。

为了验证上述思路的可行性，作者以Na₂CO₃ (1.2 equiv)为添加物，以含有苯基的δ-乙酰氧基丙烯酸酯1a与指甲花醌2a为模型底物，在PPh₃ (20 mol%)的催化下于苯中反应(Table 1, entry 1)。目标产物3aa的实际产率为22%。随后作者对碱性添加物进行了筛选。作者发现，当不加碱性添加物时，3aa的产率可提高至78% (Table 1, entry 2)，这可能是因为碱性添加物不仅会与酸性指甲花醌(pKa = 3.98)形成不溶性盐从而降低后者实际反应浓度，还会抑制脱水过程。在相同的条件下，作者对含有大位阻2-溴萘基的烯丙酸酯1b进行了研究。反应72 h后，产物3ba的分离产率为59% (Table 1, entry 3)。基于此，作者对催化剂进行了筛选。实验结果表明，以C7为催化剂时，3ba的产率为70%，ee高达90% (Table 1, entry 10)。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最佳反应条件下，作者对烯丙酸酯进行了研究。如Scheme 2所示，1 δC位萘基的空阻效应对反应效率和对映选择性具有显著影响。对于烯丙酸酯1b-1d，其产物3ba-3da的产率和对映选择性都较高，而含有2-碘-萘基的烯丙酸酯1e的产物3ea的产率仅为8%，ee值为60%。这是因为大位阻的碘取代基会降低相应中间体A的反应活性，并增加苯基与碘取代基之间立体分辨的难度。3ja的低阻转选择性源于它相对低的构象稳定性。2-溴苯基类似物3ka在室温下不稳定，而含有二氢萘基的烯丙酸酯1l的产物3la的产率为80%，ee高达96%。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对2-羟基醌2的范围进行了研究。含有两个给电子取代基的2b和2c的选择性较差，产物3bb和3bc的ee值分别为58%和80%。含有一个给电子取代基的底物2d-2g的反应活性类似于2-羟基萘醌。当2d-2g与烯丙酸酯1l反应时，取代基的电子效应对ee值的影响被削弱。此外，当2i-2l与1l反应时，产物3li-3ll具有优异的对映选择性。

在100 ℃下，3la可被DDQ/苯氧化为3ba，产率定量，且没有光学纯度损失（Eq 1），这表明芳基萘醌轴向手性具有高度的构象稳定性。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在PPh₃催化下，1b与2d反应可以6:1的比例产生异构体3bd和3bd’（Scheme 3a）。催化剂C7可使该比例升至59:1，而催化剂C8则降低该反应的区域和对映选择性。当将C7与2a的d₆-苯混合时，2a的氢化学位移变化显著（Scheme 3b），而将C8与2a的d₆-苯混合时，2a的氢化学位移基本不变，这可能与C7中叔胺(Brønsted碱)与2a中羟基的相互作用有关。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

催化剂C7的可能催化机理见Scheme 4。C7中的三价膦与胺分别作用于1b和2e。前者产生季膦盐双烯体，后者则形成三中心氢键。这种双重活化作用使后续的（4+2）环加成采取伪分子内方式经历瞬态TS1发生，生成的中间体B具有确定的立体化学。在AcO^-帮助下，B转化为旋转异构体D-1和D-2，分子内的羰基可抑制其相邻的2-溴萘基的旋转。DFT计算表明，D-1比D-2更稳定。此外，D-1和D-2在室温下相互转换的能垒高达35.3 kcal/mol。最后，在AcOH的帮助下，D-1迅速失水，生成对映体富集产物(aR)-3be（Scheme 4）。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者还初步研究了产物3对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231和MDA-MB-468)的细胞毒性。实验结果表明，3bd和3lj具有抗癌活性（Figure 2）。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：上海中医药大学田平研究员和常州大学童晓峰教授合作报道了一种利用三价膦催化首次高效实现δ-乙酰氧基烯丙酸酯和2-羟基醌衍生物发生阻转选择性（4+2）环化的方法，不仅为从头合成苯环来构筑芳基-萘醌阻转异构体提供了新的便捷途径，也提供了一种新型的不对称PCAA方法。 

撰稿人：猫咪老师

 入驻化学加网快速通道，将与微信小程序同步展示 

2万多家化工医药企业已入驻 

（长按识别二维码立即注册入驻）

分享赐稿 | 转载联系  | 广告推广 | 商务合作 

联系化学加编辑部 :18676881059（手机/微信）

邮箱：[e-mail]

拓展阅读