解决困扰不对称催化领域半个多世纪的难题！南开大学周其林朱守非团队发表Science论文

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导读

近日，南开大学周其林院士和朱守非教授团队在国际顶级期刊Science上发表了题为“Highly enantioselective carbene insertion into N–H bonds of aliphatic amines”的高水平论文，通过两种催化剂的组合，实现了脂肪胺N–H键的高对映选择性卡宾插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，这项研究不仅解决了N-H插入反应中长期存在的巨大挑战，也为强配位底物的过渡金属催化的不对称转化提供了潜在的通用策略。本篇Science文章第一作者为南开大学李茂霖同学，通讯作者为周其林院士和朱守非教授。

据统计，在2016年度销售额排名前200位的处方药中，近一半含有手性胺—一种重要的分子结构单元，如镇痛药吗啡、曲马多，抗抑郁药舍曲林，抗血栓药波立维等。长期以来，科学家们一直想找到高效的方法，直接利用脂肪胺来合成手性胺类化合物。但脂肪胺极易引起金属催化剂失活，使得金属催化脂肪胺反应面临巨大挑战。周其林院士和朱守非教授带领研究团队建立了一种新颖的双催化剂体系，解决了这个困扰不对称催化领域半个多世纪的难题。

NKU新媒体，公众号：南开大学南开团队Science发文

哈佛大学有机催化领域大咖E. N. Jacobsen教授在同期Science对该项研究进行了题为“A catalytic one-two punch”的点评，表示“非手性过渡金属配合物与手性氢键供体的协同作用具有实现新的不对称转化的巨大潜力。有机过渡金属化学提供了有机催化剂无法获得的多反应模式，并且已经发现手性氢键供体催化剂可通过多种非共价机制促进对映体控制。周期林和朱守非的这项研究提供了极具说服力的验证。”

手性胺普遍存在于天然产物、药物和农用化学品中，据统计，2016年Top200的处方药中就有约43％含有脂肪胺部分（图1A）。因此，过渡金属催化的高对映选择性C–N键形成反应一直以来都备受关注，其中过渡金属催化的卡宾插入到N-H键是一种简便的方法，其条件温和、官能团兼容性良好且底物简单易得。近年来，手性过渡金属催化剂已经成功地应用于对映选择性天然或非天然α-手性氨基酸衍生物的合成中（Acc. Chem. Res. 2012, 45, 1365–1377; Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 4918–4931），但这些反应仅限于芳香胺或酰胺（图1B）。脂肪胺是一种相对更强的路易斯碱，会通过与金属催化剂配位毒化催化剂，进而干扰金属卡宾的形成。此外，过量的脂肪胺可能会取代金属叶立德中间体中的叶立德，从而导致游离叶立德形成外消旋产物（图1C）。周其林院士和朱守非教授课题组设想将两种催化剂组合可能会解决这些挑战：与脂肪胺相兼容的非手性过渡金属催化剂将生成叶立德中间体，然后单独的手性催化剂将促进对映选择性质子转移。

首先，作者以α-重氮丁酸酯2与苄胺1的N-H插入反应为模型反应，考察了各种过渡金属催化剂和手性H-键催化剂组合，最终找到了最佳的反应条件：在25 °C下，甲基叔丁基醚（MTBE）为溶剂，1（0.2 mmol），2（0.22 mmol），Tp*Cu（5 mol％）和手性氨基硫脲CAT（6 mol％）在3 mL MTBE中放置20小时（图1C），这为很难用其他方法制备的手性α-烷基α-氨基酸衍生物提供了高效、高对映选择性的合成方法。 

图1. 脂肪胺与卡宾的对映体控制N–H插入反应策略（A）含有手性脂肪胺的代表性药物。（B）已报道的对映选择性N-H插入反应的胺源。（C）合成脂肪族胺的对映选择性过渡金属催化的N–H插入反应。（图片来源：Science）

在最佳反应条件下，作者对脂肪胺底物进行了扩展(图2A)。苄位伯胺反应平稳，能以81-95％的收率得到相应的α-氨基丁酸衍生物3-9，且对映选择性优良（88-92％ ee），2-苯乙胺和正丁胺的对映体选择性中等(10和11)。仲胺也是合适的底物，但需要更长的反应时间和过量的重氮化合物。哌啶衍生物通常表现出优秀的对映选择性，并且在4-位引入吸电子基团 (CO₂Me和CN)会使产率(分别为71和86％)和对映体选择性(分别为90和94％ ee)升高(12-14)。吗啉、取代哌嗪和硫吗啡啉也能进行N-H插入，以优秀的产率得到了产物15-19，ee为87%-97%。并环的杂环胺也以优良的的产率和对映选择性得到了N-H插入产物20和21。而氮杂环和N-甲基-1-苯基甲胺的对映选择性较低(分别为73%和77% ee，22和23)。手性药物amoxapine, trimetazidine, vortioxetine的N-H插入反应进展顺利，得到了相应的氨基丁酸衍生物24-26，且具有良好的产率和对映选择性(图2B)。在此基础上，作者还进一步研究了吗啉N-H插入反应中的重氮化反应物的底物范围(图2C)。具有线性或支链α-烷基链的重氮酯具有94%-96%的 ee(27-31)，产率为66%-99%。烷基链上烯基、酯、醚、酰胺都能兼容，产率86%-99%，对映选择性87%-96%(32-38)。此外，α-芳基重氮乙酸酯也能顺利得到相应的芳基甘氨酸衍生物39-44，产率优异且具有72%-89%的 ee。

图2. 底物扩展（A）脂肪胺的范围。（B）在药物的对映选择性后期官能团化中的应用。（C）α-重氮酯的范围（图片来源：Science）

为了证明N-H插入反应的应用价值，作者对插入产物进行了一系列的转化。（R）-3经LiAlH₄还原得到（R）-2-苄基氨基丁醇（R）-45，这是合成γ-分泌酶抑制剂和PDK1抑制剂的中间体（图3A）。产物15可以克级规模制备，水解得到酸46，这是合成高增殖障碍（HPD）治疗剂的中间体（图3B）。27水解得到（R）-2-吗啉丙酸（47）是合成PI3Kδ抑制剂以及DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）抑制剂的关键中间体（图3C）。

图3. N-H插入产物的合成转化（图片来源：Science）

为了深入了解N-H插入反应的机理，作者使用在线红外（IR）光谱进行了动力学分析。在40 °C下以各种浓度的组分测量了反应的初始速率。该速率显示出Tp*Cu和重氮化合物2浓度的一级依赖性（图4A），这表明Tp*Cu催化的重氮酯2形成金属卡宾类化合物可能是决速步。对CAT的负一级依赖与硫脲催化剂CAT与TP*Cu之间的静态络合物的预平衡形成是一致的，这将抑制铜催化重氮酯的分解。然而，通常与金属催化剂配位并抑制金属卡宾形成的苄胺在反应中表现出零级动力学效应，这表明CAT与Tp*Cu的配位要比苄胺强得多，苄胺的抑制作用可以忽略不计。作者认为，Tp*配体使铜催化剂具有较软的路易斯酸性，这有利于与诸如硫的软碱相互作用。CAT和Tp*Cu之间更强相互作用的进一步证据还包括观察到将CAT添加到Tp*Cu和苄胺的混合物中后核磁共振（NMR）和紫外（UV）可见光谱的变化。总之，动力学、NMR和UV研究与Tp*Cu•CAT络合物（而不是Tp*Cu•BnNH₂络合物）作为反应中催化剂的静止状态相一致。 

密度泛函理论（DFT）计算表明，中间体铜内酯中的铜催化剂可与硫脲配位，释放出游离内酯或更稳定的互变异构体游离烯醇（图4B）。即使不加入手性催化剂，这些中间体的质子转移仍然是一个非常快速的过程，并且可以通过微量水、烯醇中间体、甚至底物自身介导。硫脲的Brønsted酸性位点和质子化碱性位点的相似的pKa值促进了质子的协同转移，其中硫脲使新形成的立体中心质子化，而氨基使烯醇去质子化。 

作者以Tp*Cu•CAT配合物为催化剂，通过DFT对决定对映选择性的质子转移步骤进行了计算研究。图4C显示了对应于产物的主要和次要对映体的最低能量跃迁状态的结构。最佳过渡态TSRaCu-I的自由能仅比游离烯醇高2.8 kcal/mol，这意味着有效的质子转移。根据实验观察，过渡态TSRaCu-I的计算能量比TSSaCu-I过渡态的计算能量低4.9 kcal/mol，除了在过渡态TSRaCu-I和TSSaCu-I中不同的氢键相互作用之外，TSRaCu-I中的S-Cu键明显短于TSSaCu-I中的S-Cu键。S-Cu键越短，表明硫脲对铜的配位作用越强，硫脲催化剂的Brønsted酸性可能更高，这将促进质子转移到底物上。

图4. 机理研究（A）N-H 插入反应的动力学曲线。（B）计算的铜-内酯、游离内酯和游离烯醇的ΔG。（C）DFT优化的R和S产物的最低能量跃迁结构。（D）不同Tp配体的影响。（E）可能的催化循环。（图片来源：Science）

在标准反应条件下，作者还评估了其他几个在吡唑环上带有不同取代基的（Tp）配体（图4D）。尽管收率波动很大，但原位红外研究表明，所有测试的Tp配体均具有高转化率。当使用相同的手性硫脲催化剂时，修饰Tp配体也会影响对映选择性，表明铜催化剂参与了对映选择性决定步骤。相反，在调节手性硫脲催化剂的芳环的电子性质时，对映选择性急剧下降，而收率几乎保持不变。作者再次假设，铜配位可增强硫脲催化剂的Brønsted酸性，同时对远距离的对映体诱导位点产生最小的影响（图4C）。

基于上述机理研究，作者提出了可能的催化循环（图4E）。Tp*Cu•CAT络合物解离释放Tp*Cu，其催化重氮酯向金属卡宾转化；脂肪胺对金属卡宾亲核进攻产生了金属叶立德；催化剂CAT取代金属叶立德中间体中的叶立德生成游离烯醇和Tp*Cu•CAT络合物；Tp*Cu•CAT复合物通过推拉机制促进游离烯醇中的质子转移：氨基部分接受来自烯醇羟基的质子，而硫脲部分将质子提供给烯醇的β-碳。 

总结：南开大学周其林院士和朱守非教授团队通过金属催化剂和手性硫脲两种催化剂的组合，实现了脂肪胺N–H键的高对映选择性卡宾插入，可用于合成手性氨基酸及其衍生物，条件温和，产率和选择性优良，底物适用性广泛，整体转化的成功取决于非手性铜催化剂和手性有机催化剂的综合性能，这项研究对于手性胺的合成及相关研究具有重要意义。

文章链接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/990

E．N．Jacobsen教授点评链接：https://science.sciencemag.org/content/366/6468/948

南开大学新闻网报道链接：http://news.nankai.edu.cn/ywsd/system/2019/11/23/030036485.shtml

撰稿人：诗路化语

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