​山东大学徐政虎教授课题组Angew： 不对称[2+2+2]环加成合成多元稠合三环氢萘呋喃骨架

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导读

近日，山东大学徐政虎教授课题组在Angew发表论文，开发了一种Rh(I)-BINAP催化，实现烯炔与炔烃的高对映选择性[2+2+2]环加成反应，一步合成了具有连续三个手性中心的多元稠合三环氢萘呋喃骨架，具有出色的化学、区域、非对映和对映选择性，同时该反应具有100％原子经济性、适用范围广、反应条件温和等优点。文章链接DOI：10.1002/anie.201911071

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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性三环氢萘呋喃骨架常做为天然产物的基本结构单元，如印楝素（Azadirachtin）、稻壳酮A（Momilactone A）、竹柏内酯F（Nagilactone F）、奥施康定（Oxycontin，上市药物）（Scheme 1a）。此外，由于独特的结构，该骨架常作为多种萜类天然产物全合成中关键的中间体。传统上通常需多步反应才能合成该骨架。而通过不对称催化反应，可以直接一步合成多元稠合三环氢萘呋喃骨架。2014年，Alemán报道了在有机催化下，通过环己二烯酮的烯烃实现分子内Diels-Alder反应，一步合成高对映选择性的稠合三环萘并呋喃骨架。最近，Ogoshi等人报道了通过Ni(cod)₂催化实现环已二烯酮与活化的查尔酮不对称环加成反应，合成该类骨架。然而，具有出色的立体选择性的新型的方法有待进一步开发。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在有机合成中，一步法构建复杂分子作为最有效的方案。Rh(I)-催化烯或二炔与其他不饱和键的不对称环化反应，作为构建多环结构有效方案。近日，山东大学徐政虎教授课题组提出了一种设想（Scheme 1b），环己二烯炔在Rh(I)的催化下，发生选择性不对称氧化环化反应，然后末端炔烃的插入可能会形成三元稠合骨架。根据文献的调研，该类转化尚未报道，主要原因可能是铑乙炔化物较难形成（生成产物5的关键中间体）。同时，还存在另一挑战，如何控制炔烃插入实现选择性不对称氧化环化，获得3或4。作者设想，通过合理底物、铑催化剂、手性膦配体以及适当的反应条件，可以实现Rh(I)-乙炔化物插入Michael加成，从而发生不对称氧化环化获得手性三元稠合骨架。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a与苯乙炔2a作为模型底物进行了条件筛选（Table 1）。以DCE/MeOH作为助溶剂时，不同催化体系筛选结果如下（entries 1-3），Rh(I)Cl /BINAP催化剂无法获得任何产物，当使用阳离子催化剂Rh(cod)₂BF₄时，双环氢苯并呋喃产物（5a）是主要产物，目标三环产物（3a）的分离产率为24％（entry 3）。随后，作者进一步优化反应溶剂（entries 3-7），当缺乏质子溶剂（甲醇）时，未形成5a，而含氯的溶剂产生更好地结果，DCM作为溶剂时可获得产率77%的3a（ee>99％，entry 5）。将反应温度从室温提高到40 ℃时，二氯乙烷作为溶剂时，产率85％（entry 8），继续升至60 ℃会导致收率和对映选择性略有下降（entry 14）。一些常用的手性双膦配体筛选表明（entries 8-13），常用的BINAP配体效果最好，而其它金属催化剂未能产生任何所需的产物（entry 16）。此外，增加底物的浓度或降低催化剂载量，可进一步提高产率（entry 15）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物进行了扩展。首先，作者对底物烯炔1进行了反应研究（Table 2）。实验结果表明，取代烯炔含各种脂肪族基团（如乙基、异丙基等）与2a均能获得高区域选择性、高ee、高产率的三环稠合化合物（3ba-3ga）。当末端炔烃的甲基变成乙基时，另一个区域异构体（4ha）作为主要的产物。这些结果表明，位阻对于的区域选择性起着非常重要的作用。苯基取代的烯炔几乎不反应（4ia），而将烯炔中杂原子改为N时，获得区域异构体（4ja）。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对末端炔烃2进行了反应研究（Table 3）。对于对位取代的芳炔烃，如卤素（3ac-3ae）或给电子的甲基或甲氧基（3ab，3af），均可获得高选择性、高收率、高ee的产物。苯环对位含有强吸电子基团，如三氟甲基（4ag）、氰基（4ah）、硝基（4ai）或酯基（4aj）均以良好的收率形成了区域异构体4。其他3-甲基（3ak）或游离羟基芳族化合物（3al）、萘基（3am）、噻吩基（3an）和环己烯基（3ao）取代的末端炔烃均以高收率生成了区域异构体3。脂肪族炔烃均能获得相应的稠合三环产物（3ap-3ar）。Boc-保护的炔丙基胺也适合该转化，产生区域异构体（4au），产率为37％。内部炔烃的反应性活性较低，而当内部炔烃的用量稍微增加时，可以抑制烯炔二聚，以较高的收率得到相应的稠合三环化合物（3av，3aw）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，一些产物的后期修饰也被开发。在氮气保护室温下用NaH处理3时，双键异构化导致形成手性三环苯衍生物（Scheme 2）。通过这种温和的反应（碱促进烯醇化和[1,5]-H迁移进行），可以有效地获得多种五取代三环苯衍生物（6a-6r）。同时，该方法为构建手性五取代苯衍生物提供了一种极好的方法。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

克级实验表明，仅以2.5 mol％的催化剂载量，可获得产率为82％的3a（Scheme 3）。通过DDQ氧化3a获得手性三环苯衍生物（8），直接还原3a中的酮基可生成烯丙基醇7（Scheme 3），而在在有氧条件下用DBU处理3a时，可分离出环氧化物9（与甲醇钠/甲醇反应，可获得甲氧基取代的烯酮（10））。同时，在上述所有转化中均未观察到ee值的损失。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步了解机理，作者进行了一些氘代实验（Scheme 4）。在标准条件下或在添加甲醇条件下，使氘代炔烃2a-D和2g-D进行反应，产物中的氘均100％保留。在2a和2g的标准反应中添加MeOD后，发现三环产物不含氘，但副产物（5a）含有氘，说明亚甲基的氢起源于溶剂。这些结果表明，Rh(I)-乙炔化物参与了副产物5a的形成，但没有发生[2+2 +2]环加反应。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 5）。首先，用Rh(I)/ BINAP对1a进行不对称氧化环化，形成手性环戊烯铑中间体（A）（与烯醇结构（A’）处于平衡状态）。随后，铑与炔烃配位后插入，生成铑环中间体C或C'。由于R基团受炔烃和酮基的位阻，有利于由B形成C。最后，经还原消除生成产物3，从而再生Rh(I)催化剂（Path A）。但是，强吸电子基团可以稳定中间体C'，并以异构体4作为主要产物（Path B）。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：山东大学徐政虎教授课题组开发了一种Rh(I)-BINAP催化的 [2+ 2+2]环加成反应，一步合成具有三个连续手性中心的多元稠合三环氢萘呋喃骨架，具有出色的化学、区域、非对映和对映选择性。机理表明，受位阻和强吸电子效应的影响，实现选择性不对称氧化环化反应，形成两种区域异构体。此外，该方法的具有100％的原子经济性、广泛的底物范围、温和的反应条件等优点。

撰稿人：杉杉

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