华东师大高栓虎课题组Angew：FD-594的不对称全合成

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导读

近日，华东师范大学高栓虎教授课题组利用不对称双羟化/氧化环化的新策略构建了反式9,10-二氢菲-9,10-二醇母核（Scheme 1B，I→II），并首次完成了FD-594的不对称全合成，该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201915787）。

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 FD-594（1，Figure 1）是由Kakinuma课题组于1998年从链霉菌TA-0256中分离得到的一种复杂多环氧杂蒽酮类天然产物，对P388（IC₅₀=0.25 μg/mL）和HeLa肿瘤细胞（IC₅₀=0.10 μg/mL）具有抑制活性，并对某些革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌209P-J表现出中等活性（IC₅₀=0.10 μg/mL）。FD-594的结构特征在于其高度氧化的六环骨架，包括苯酚并六元环内酯（A-B环）、反式9,10-二氢菲-9,10-二醇片段（B-C-D环）、氧杂蒽酮骨架（D-E-F环）和含D-齐墩果糖和D-橄榄糖的β-连接的三糖片段。FD-594与生源相关的多环蒽酮MS0901809（2）仅在E和F环的连接方式有所不同，而与其他多环氧杂蒽酮如kigamicin A（3）和kibdelone C（4）主要不同在于C和F环上的氧化态和官能团。多环氧杂蒽酮的独特结构和生物活性引起了众多化学家的关注，包括Kelly、Porco、Ready、Martin等人。2009年，Suzuki课题组开发了一种新策略即将手性从轴向转移到中心从而构建出反式9,10-二氢菲-9,10-二醇的B-C-D环（Scheme 1A），并将该策略用于TAN-1085、PD-116740和Pradimicinone的全合成。最近，Bennett课题组通过试剂控制的策略利用对甲苯磺酰氯活化双脱氧糖供体立体选择性构建出β-连接的三糖片段。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在先前工作中，华东师范大学高栓虎教授课题组利用光诱导的C-O键生成方法构建出四氢氧杂蒽酮，并合成了二聚氧杂蒽酮ascherxanthone A和多环氧杂蒽酮kibdelone C（4，6π电环化构建的BCD三环）（Org. Lett. 2017, 19, 1834-1837；Org. Lett. 2018, 20, 2872−2875）。近日，该课题组利用不对称双羟化/氧化环化的新策略构建了反式9,10-二氢菲-9,10-二醇母核（Scheme 1B，I→II），并首次完成了FD-594的不对称全合成，该成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.201915787）。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

FD-594（1）的逆合成分析（Scheme 2）：1可以由六环骨架5与三糖片段6通过后期糖基化偶联产生，而6可以由2-脱氧糖7和8通过β-糖苷键连接形成。六环母核5可以由片段10（苯酚并六元环内酯结构A-B环）和11（氧杂蒽酮D-E-F环）通过Suzuki-Miyaura偶联形成的产物进行不对称双羟化合成得到，最后经氧化环化构建出反式9,10-二氢菲-9,10-二醇结构（B-C-D环）。 

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

片段10的合成（Scheme 3A）：作者以正戊烯12为原料，按照Morken报道的方法通过Pt-催化的不对称双硼化和Pd-催化的交叉偶联得到醇15（91% ee，直接用于下一步），然后在酸介导下与原甲酸三甲酯环化，再经Jones氧化构建出苯酚并六元环内酯17，其结构和绝对构型通过单晶X-射线衍射确证，通过重结晶使其ee值提高至>99%。将17脱除甲基并选择性活化酚羟基得到三氟甲磺酸酯18（两步，91%），与乙炔基TMS进行 Pd-催化的Sonogashira偶联，然后脱除TMS得到末端炔烃19（两步，80%）。最后，在DPEphos存在下，进行Cu-催化的区域选择性乙烯基硼酸化得到苯酚并六元环内酯结构即A-B环10（十克级规模，87%）。

片段25的合成（Scheme 3B）：将高度取代的苯环21进行位点选择性锂化后，与20分子间加成，再经Dess-Martin氧化得到二芳族酮23；用HF脱除其SEM保护基后，在碱性条件下进行S_NAr反应构建C-O键得到含氧杂蒽酮骨架的中间体24（三步，62%）。最后，在F环上用MOTCE保护基代替MOM得到氧杂蒽酮（D-E-F环）片段25，两步产率99%。(记得关注标题下方公众号:化学加)

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

FD-594含有独特的三糖片段，包括β-连接的2,6-二脱氧糖D-齐墩果糖和D-橄榄糖。由于C-2原子缺少可参与β-糖苷键形成的基团，将2,6-二脱氧糖进行立体选择性糖基化充满挑战。作者利用Bennett课题组开发的策略，在2,4,6-三叔丁基嘧啶（TTBP）存在下，用对甲苯磺酰氯活化二脱氧糖供体得到的活性α-糖基甲苯磺酸酯，与受体通过S_N2反应以优异的β-选择性制备出克级规模的β-连接的三糖片段。

在得到所有片段后，作者尝试构建六环母核骨架（Scheme 4A）。片段10和25经Pd-催化的Suzuki-Miyaura交叉偶联以92%的收率得到26，其C6-C7双键经不对称双羟化得到手性二醇27（96%），为单一非对映异构体。通过酸性条件和氢化选择性脱除C-13、C-16和C-15位的保护基得到酚28（两步，95%）。铜介导的氧化苯酚偶联已广泛用于构建芳基-芳基键，并在Tatsuta等人合成TMC 66以及Ready合成kigamicins中得到了验证。为了研究氧化环化的反应性，作者还制备了在C-6和C-7位含游离羟基和饱和亚甲基的28a和28b。通过对反应条件的考察，作者发现在氮气保护下，将化合物28与Cu(OH)Br•NMI₂在75 ℃乙腈中反应75 min可以90%的粗品收率得到六环母核30；当用DMF作为溶剂时，转化率低，即使延长反应时间，Cu(OH)Br•NMI₂也无法反应完全。在相同的反应条件下，底物28a分解；而底物28b进行氧化环化的速率也相对较低，表明两个大位阻TBS保护基使C-15a和C-15b更接近，从而促进后续氧化偶联。当在氧气气氛下进行氧化苯酚偶联时，发现环化产物30能够发生分子间偶联形成10,10'-二聚体31，将反应时间延长至2.5 h之后转化完全，收率可达50%。通过Zn/AcOH和酸性条件脱除30的全部保护基得到FD-594糖苷配基32，其光谱数据与Suzuki报道的数据完全一致。自此，作者从14出发通过汇聚式方法以17个步骤20%的总收率合成了超过300 mg的FD-594糖苷配基。

接下来，作者将注意力转向六环骨架和三糖片段的组装（Scheme 4B）。首先，作者将三个游离酚羟基用苄醚保护，并用Zn/HOAc选择性脱除C-12位的MOTCE保护基得到糖基受体33。随后，作者选择34a和34b作为模型底物考察了在三种常规反应条件下糖苷化的反应性和立体选择性。用TMSI处理34b得到的糖基碘化物，使其与33反应，但仅产生痕量的糖苷产物并回收起始原料。在PPh₃和DEAD存在下，用34a与33进行Mitsunobu糖基化可以30%的收率得到糖苷产物35，表明糖基供体和受体的反应性较差。然后，作者尝试按照Bennett课题组报道的方法用对甲苯磺酰氯活化糖供体，将化合物34a转化为相应的α-糖基对甲苯磺酸酯后，与经过KHMDS处理的受体33反应得到β-连接的糖苷35（61%，dr=7:1）为主要产物；通过相同的反应条件将三糖36与33偶联，以55％的产率和β:α=2.2:1的立体选择性得到β-连接的糖苷37。为了提高立体选择性，作者通过改变磺酰化剂、添加剂和碱优化了糖基化的反应条件，发现使用三氟甲磺酸酐作为活化剂可以48%的收率（73%回收收率），单一选择性地得到β-连接的糖苷37。作者认为，在该条件下，36的半缩醛立体定向转化为α-糖基甲苯磺酸酯即糖基化中的反应性物质，这与Bennett观察到的结果相符。随后，用Pd/C-H₂脱除37的苄基和萘甲基得到38。最后，利用TBAF脱除两个TBS保护基，最终以两步43%的收率得到FD-594（1），其¹H和¹³C NMR、HR-MS和旋光数据与天然产物数据一致。

 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：华东师大高栓虎课题组利用汇聚式合成路线通过20步完成了复杂多环氧杂蒽酮FD-594的首次不对称全合成。作者通过Pt-催化的不对称双硼化以及Pd-催化的交叉偶联构建出手性苯酚并六元环内酯结构（A-B环）；通过不对称双羟化和Cu-介导的氧化环化的新合成策略构建出反式9,10-二氢菲-9,10-二醇结构（B-C-D环）；通过后期立体选择性糖基化构建出含2,6-二脱氧三糖片段的六环骨架。

撰稿人：爽爽的朝阳

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