两篇肝癌类器官研究分享（逆向收费读文献2019-23）

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2009年Hans Clevers研究组开创了类器官（organoids）研究时代，2014年纪念Sloan-Kattering癌症中心的Yu Chen研究组将类器官引入肿瘤，自此肿瘤类器官CNS文章频频。

本次我们分享肝癌的类器官研究，因为有两个研究比较近，具有相似性，这里就一起介绍：

首先是2017年12月;Human primary liver cancer–derived organoid cultures for disease modeling and drug screening  发表在《Nature Medicine》的文章，介绍了一款人类原发性肝癌微模型（organoids ），可用于特定类型肝癌的体外药物筛选。研究人员将这种培养系统扩展到以下三种最常见PLC亚型类器官：肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CC）以及合并HCC/CC（CHC）的肿瘤。PLC衍生的类器官可用于生物标记物鉴定以及药物筛选测试，例如，将ERK抑制剂SCH772984筛选为PLC的潜在治疗药物。

然后是2018年6月的：Organoid Models of Human Liver Cancers Derived from Tumor Needle Biopsies

首先是类器官流程

2017年12月的文章选取了三种最常见PLC亚型类器官：肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CC）以及合并HCC/CC（CHC）的肿瘤 来构建类器官。

2018年6月的文章纳入了38 HCC biopsies，但是只有10个样品培养成功了类器官。

然后是类器官成功率

2018年6月的文章提到他们的类器官培养成功率很低，才 ∼26% (per number of biopsies) and 33% (per number of patients)，成功培养的病人列表如下：

测序数据

2018年6月的文章WES was performed to median depths of 85×, 95×, and 50× in the organoids, biopsies, and non-tumor counterparts, respectively 数据在EGAS00001003115，所以下载有点困难。

而2017年12月的文章，数据是公开的：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE84073

两篇文章都是WES数据加上RNA-seq数据，这也是类器官的肿瘤研究标配。

类器官与其原位肿瘤样品的一致性

2017年12月的文章展现的是同一个病人的两个不同时期的类器官对其肿瘤组织突变的保留情况，平均来说，早期类器官可以保留92%的肿瘤突变事件，而晚期类器官也可以保留平均80%。有趣的是作者其实并没有采病人的正常组织作为对照来找somatic突变，所以呢，上面的突变的一致性，主要是germline的。(既然测序数据是公开可以下载，不妨抽空把它复现一遍看看能不能得出同样的结果)

不过，作者还是试图去分析癌症特异性的突变位点，所以使用了 Catalogue of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC) 数据库来过滤，发现也是有84%的突变位点在类器官是可以重现的。

2018年6月的文章使用 Venn diagrams illustrate the number of somatic non-synonymous mutations present in each HCC biopsy and their derivative HCC organoids.  可以说一致性是非常好，证明了类器官能够很好的模拟肿瘤的特性，这样做药物测试的合理性就存在。

转录组数据的应用

在2017年12月的文章，重点是一个PCA图，其中PC1 is strongly correlated with the type of sample (tumoroids as opposed to tissue), whereas PC2 defines the three different PLC subtypes (HCC, red; CHC, brown; and CC, green).

非常巧啊，把PLC亚型分开了，而且把类器官和原位癌区分开来了。有了这些分组，就可以进行各种各样的差异分析。

同时也与TCGA数据进行比较，数据在附件。

但是2018年6月的文章对转录组数据，仅仅是展现了如下图表，就是结合TCGA的肝癌来看自己纳入的38个病人里面，那些成果培养了类器官的和未成功的是否有差异。但是这篇文章偏偏不公开测序原始数据！

药物测试

2018年6月的文章只测试了一种药物，就是Sorafenib，不同病人对药物的反映不一样。

在2017年12月的文章，药物研究是一大块内容；

后记

其实2019年7月22日，国际学术期刊Nature Cell Biology发表了Modelling liver cancer initiation with organoids derived from directly reprogrammed human hepatocytes”。惠利健组的研究人员将直接转分化获得的人肝细胞hiHeps自组装形成肝脏类器官，并向其中分别引入可致HCC（hepatocellular carcinomas，肝细胞癌）的c-Myc基因和可致ICC（intrahepatic cholangiocarcinomas，肝内胆管细胞癌）的RAS基因，在体外分别模拟人类HCC和ICC的发生，探索潜在的早期预防和治疗策略。

也算是肝癌类器官研究，可以一起学习。

后记

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