矮小、数学差的女孩，要注意这个病

导读

世界上有不少因为染色体缺失导致的疾病，他们很多会导致身体多个系统发育不良，甚至死亡。

但有一种病比较特别，它是人类唯一能生存的单体综合征，而且有这个综合征的孩子智力接近于常人，只是逻辑思维能力稍差，下面我们就来了解一下。

目 录

1. 矮小、数学差的女孩

2. 什么是特纳综合征？

3. 特纳综合征有哪些表现呢？

4. 什么情况需要考虑特纳综合征？如何诊断？

5. 特纳综合征怎么治疗？

一矮小、数学差的女孩

不久前，门诊来了个 9 岁女孩，身高不足 120cm，妈妈说女孩从小长得慢，每年只能长 3-4cm 左右，是班级最矮的孩子。女孩的父母都比较高，家族也没有人矮小，妈妈觉得不可思议，为什么孩子会比同龄人矮那么多。

妈妈说，女孩的大运动和语言发育都和正常小孩子类似，语文和英文成绩还行，数学成绩却很差，逻辑思维不太好。除此之外，父母觉得女孩和其他孩子没啥特别的。

医生给孩子做体格检查发现，女孩身材矮小、脸上多痣、后发际线低、双乳间距宽、肘外翻……结合孩子逻辑思维不好、数学成绩差，医生想到了一个特殊的疾病——特纳综合征（Turner Syndrome，TS）。染色体检查显示，女孩少了一条 X 染色体，正常女孩染色体核型为 46,XX，而这个女孩的核型为 45,XO。

图：女孩身高（蓝色框框为女孩身高标记点）

女孩妈妈痛哭，医生用好莱坞女演员安慰。

女孩妈妈说，检查结果出来后，自己就到网上查找了相关资料，知道这个病有诸多问题，比如侏儒、不能生育、心脏畸形和容易猝死。女孩妈妈越想越怕，迫不及待来看医生，希望医生告诉她，女孩其实不是这个病。

但是，眼下多次确认的实验室检查显示女孩的染色体确实少了一条 X 染色体，而且临床表现、验血和心脏彩超检查都对应得上。

在毋庸置疑的临床资料面前，女孩妈妈忍不住失声痛哭。如何告知坏消息，是一个医生的必修课。既要准确无误地传递疾病信息，又要注意人文关怀，「重人文，爱伤意识，才能医身医心」一直是笔者的行医信条。

面对无助的女孩母亲，我说“其实，也没有你想象的那么悲观。网上说的那些表现和并发症，也不是一定都会发生在女孩身上。如果好好治疗，定期监测随诊，其实女孩也可以像正常人一样生活，甚至也也可以完成很出色的工作。

著名的好莱坞女演员琳达·亨特（Linda Hunt）也是特纳综合征患者，她身高只有 145cm，但这并不影响她成为一名很出色的演员。她在电影《危险年代》中饰演澳洲男性摄影师，作为第一个因扮演异性角色而获得奥斯卡奖的人而载入史册……”

图：首位扮演异性角色而获得奥斯卡奖者——琳达·亨特（Linda Hunt），特纳综合征患者。

当我讲完这个故事，女孩母亲终于露出来笑容，表示感谢，说自己会慢慢接受这个事实，并配合医生治疗。

笔者以为，医生的重要工作不仅在于治病救人，还要经常安慰病人及家属，给予希望。有些时候，为了安慰病人，可能要花很多时间，但当女孩妈妈笑着走出诊室，重拾生活的希望，我相信一切都是值得的，或许这就是医生的意义，这就是读书的意义。

二什么是特纳综合征？

特纳综合征（Turner Syndrome，TS），又称“先天性卵巢发育不全综合征”，是由于全部或部分体细胞中一条X 染色体完全或部分缺失，或 X 染色体结构异常导致的遗传性疾病，是最常见的染色体疾病之一，也是人类唯一能生存的单体综合征。

图：特纳综合征患者比正常女性少了一条 X 染色体（经典型）

TS 典型临床表现为身材矮小、第二性征发育不全、原发性闭经、特殊身体特征（多痣、颈蹼、发际线低、盾状胸和肘外翻等）和不能生育。

• 发病率为 1/2000~1/4000 活产女婴；

• 大于 95% 身材矮小；

• 大部分存在性腺发育不全和不能生育；

• 50% 心血管异常；

三特纳综合征有哪些表现呢？

特纳综合征的表型有个体差异，多数患者可有典型的躯体特征，少数可仅有轻微的可见特征。最典型的临床特征包括身材矮小、性腺功能减退、甲状腺功能减退症、中耳畸形和感染、听力障碍、不孕不育、心血管问题和泌尿系统问题。

（1）身材矮小

特纳综合征的患者生长发育迟缓，几乎都有矮小症。这种生长落后从宫内就开始了，出生后的体重和身长通常是在正常低限或者低于正常。一岁半后生长速度减慢明显，3 岁后开始远远落后于同龄人。到了青春期不能自己发育，也没有身高突增，所以最终身高都很矮，比如前面所说的好莱坞明星琳达·亨特身高只有 145cm。

特纳综合征成人身高通常低于正常人身高 20cm 左右。95% 的特纳综合征患者有身材矮小，少数嵌合体（即同时有 46,XX 和 45,XO 两种核型的患者）身高矮小不明显，可以接近正常人的身高水平。

如果做生长激素的激发试验评测，特纳综合征病人通常不缺生长激素。特纳综合征由于缺少一条 X 染色体，导致矮身材同源异形盒基因(short stature homeobox—containing gene, SHOX)基因单倍剂量不足，从而导致矮小症。

这种情况，正常分泌的生长激素不足以满足其身高增长的需要，因此常常通过使用重组人生长激素（rhGH）来促进特纳综合征病人长高。

由于特纳综合征病人的生长激素激发试验多正常（不缺乏），所以 rhGH 的使用剂量反而会比生长激素缺乏症的患者更大。

早在 1996 年，美国 FDA 就已批准特纳综合征作为重组人生长激素（rhGH）的适应症，使用 rhGH 有望让特纳综合征女性身高超过 150cm。对于确诊特纳综合征的病人，建议尽早使用 rhGH，以最大程度改善其成年终身高。但是，相比生长激素缺乏症病人而言，特纳综合征使用 rhGH 出现副作用的风险会更高，需要密切监测和随访。

图：FDA 在 1996 年批准生长激素为特纳综合征的适应症

（2）性腺发育不良

几乎所有的特纳综合征患者都有性腺发育不良，表现为缺乏第二性征、青春期不发育或不完全、原发性闭经和不孕不育等。特纳综合征的卵巢功能不全在胎儿期就有，此后卵巢滤泡加速纤维化。

据报道，30% 左右的特纳综合征患者可出现自发性性发育、6% 有规律月经周期、2%~5% 可出现自发性妊娠，但是最终 90% 以上的特纳综合征均会出现卵巢衰竭。

（3）面部及躯体特征

1. 头颈部：多痣、小下颌、腭弓高、颅底角增大、后发际低、颈蹼。

图：典型的特纳综合征头颈部特征：内眦赘皮、上睑下垂、眼距宽、睑裂上斜、低耳位、颈蹼、发际线低

1. 眼部：内眦赘皮、上睑下垂、眼距宽、睑裂上斜、红绿色盲、斜视、远视或弱视等。

2. 耳部：内、外耳畸形和听力丧失较常见，中耳炎的发生率高。60% 的成人 Turner 综合征可出现进行性感应神经性听力丧失，35 岁后进展更快，可致过早出现老年性耳聋

3. 牙齿：可有牙冠、牙根形态的改变。牙根吸收的风险增加，随后出现牙齿脱落。

4. 皮肤：15%～60% 的 Turner 综合征有皮肤色素痣增多，但黑色素瘤的风险未见增加。也可有白癜风等皮肤改变。

5. 骨骼系统：非匀称性生长障碍，患者通常为矮胖体形、盾状胸，乳间距增宽，手和脚相对大。其他骨骼异常包括：颈短、肘外翻、膝外翻、第 4 掌骨短，腕部马德隆畸形以及脊柱异常（10%～20%），如脊柱侧凸、脊柱后凸、椎体楔形变等。

图：特纳综合征的一些躯体特征

1. 外周淋巴水肿和颈蹼：外周淋巴水肿和颈蹼是新生儿期 Turner 综合征诊断的主要依据，但淋巴水肿可在任何年龄出现或复现。出生时的淋巴水肿通常会在生后 2 年左右消失。

（4）伴发先天畸形

1. 心脏：50% 的 Turner 综合征有先天性心血管异常如左心异常、主动脉瓣异常、主动脉扩张、主动脉缩窄、主动脉弓延长等。

   其中，主动脉扩张、主动脉夹层或主动脉瘤破裂是 Turner 综合征少见但致命的并发症。1%～2% 的 Turner 综合征可发生主动脉夹层，发生率明显高于一般人群，中位发生年龄为 29～35 岁。

图：特纳综合征的外貌特征及伴发畸形

1. 肾脏：30%～40%Turner 综合征可出现先天性泌尿系统畸形，最常见的是集合管系统异常，其次是马蹄肾、旋转不良和其他位置异常

四什么情况需要考虑特纳综合征？如何诊断？

特纳综合征诊断的金标准是做染色体核型分析，但是需要提醒的是相当一部分特纳综合征是嵌合体，也就是同时有两种染色体核型，同时含有正常染色体核型和特纳核型。因此，如果染色体核型分析与临床不相符，有些时候需要重复检验才能确诊。

如果孩子出现以下表现，建议筛查特纳综合征的可能性：

• 无法解释的身材矮小，这种矮小通常很矮，远远低于 -2 标准差，经常在 -3 标准差之下，排除了其他常见的矮小病因之后，所有的女性矮小患者，都建议染色体检查；

• 无法解释的青春期延迟、卵巢功能衰竭、高促性腺激素性性腺机能减退症；

• 主动脉缩窄；

• 马蹄肾、多囊肾、肾旋转、肾脏异位、肾集合系统异常、反复尿道感染；

• 外耳道畸形、反复中耳炎、反复中耳积液；

• 具有特纳综合征的外貌特征。

五特纳综合征怎么治疗？

特纳综合征的治疗最重要的三个方面，即改善成年终身高、雌激素替代治疗和并发症的管理。

（1）改善成年终身高

特纳综合征如果没有治疗，几乎所有的患儿都无法超过 150cm，重组人生长激素是特纳综合征的适应症，建议在严格的评估之后可以考虑使用，但需要严格监测其副作用。

（2）雌激素替代

特纳综合征有卵巢功能衰竭，雌激素缺乏，因此雌激素替代治疗可以帮助诱导青春期，并维持成年女性特征，如乳房发育和人工月经周期。但是，雌激素的替代作用不止于此，雌激素替代的作用可能还包括：

• 对中枢神经系统：改善语言和非语言记忆、改善运动功能和增强自尊心；

• 对肝代谢：肝酶恢复正常；

• 对性功能：对子宫长度和体积正常化，有利于阴道湿润，维持正常性欲，初次性活动正常；

• 对心血管系统：改善低血压、血脂和凝血功能恢复正常

• 对体重及代谢改变：改善内脏肥胖、体脂肪重新分布

• 对肌肉骨骼系统影响：增加肌肉量、增加肌力、促进骨密度正常，减少骨质疏松发生

• 延长寿命

（3）并发症的管理

特纳综合征最常见、危害最大的并发症是心血管问题，患先天和后天心血管疾病的风险为 70%~80%，包括主动脉瓣二瓣化、主动脉缩窄、主动脉夹层（致死病因）、主动脉扩张、高血压、缺血性心脏病。因此，所有特纳综合征都需要定期评估心电图、心脏彩超、四肢血压，必要时行心脏磁共振或心导管检查。

此外，较常见的并发症还包括泌尿道畸形、骨质疏松、肿瘤风险、听力异常、甲状腺功能减退症和认知行为等。

智力方面，特纳综合征接近正常人，只是逻辑思维稍微差点，多数数学成绩不好，但其他方面似乎还不错。

说了那么多，大家不要灰心，特纳综合征患者也可以在工作中表现很出色。比如，5 次获得 NCAA 体操锦标赛个人冠军的 Missy Marlowe、好莱坞演员奥斯卡奖者的 Linda Hunt、著名演员 Janette Krankie 和医学遗传学医生 Catherine Ward Melver 等，他们都是特纳综合征的患者。

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- 参考文献 -

1. 2018 年，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，《Turner 综合征儿科诊疗共识》

2. https://www.nichd.nih.gov/health/topics/turner