【前沿】Nature癌症基因组学综述(五)——癌症中的表观遗传突变及染色质模式
癌症基因组学特征
Nature从 Nature Reviews Genetics, Nature Reviews Clinical Oncology 和Nature Reviews Cancer杂志中收集文章，整理成了一本合集。这份合集包含两个部分：Highlights & News（15篇）和Reviews & Perspectives（25篇）。
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今天，小编将解析的是表观基因组中调控因子的突变以及这些突变和癌症中染色质模式的关联方面的内容。
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【前沿】Nature癌症基因组学综述(四)——癌症中的体细胞突变模式
Nature Reviews Genetics |AOP, published online 9 October 2013;doi:10.1038/nrg3554
Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns in cancer
综述
恶性肿瘤具有表观遗传模式重编程特征，包括DNA甲基化的获得和缺失、组蛋白标记的改变。高准确度的全基因组测序发现大量编码表观遗传调控因子的基因发生了变异，这些基因扮演着写入、编辑、读取DNA甲基化、染色质状态的重要角色。
昨天，我们了解到癌症基因组的体细胞变异存在很大的异质性，详情见【前沿】Nature癌症基因组学综述(四)——癌症中的体细胞突变模式。今天，让我们来看看表观基因组中调控因子的突变是如何调控基因组范围内成百上千的目标基因区域的，以及这些突变和癌症中染色质模式的关联。阐明这些调控网络，可以帮助我们了解基因和表观遗传突变之间的相互作用，也为开创新的治疗方案提供思路。
癌症中的表观遗传变异概览
一 癌症中的DNA甲基化变异概览
启动子区域的CpG岛高甲基化与基因的沉默相关，在大量抑癌基因中发现。然而，癌症基因组中也存在低甲基化特征，低甲基化会影响重复、基因主体序列以及基因调控序列。此外，低甲基化会导致染色质结构的不稳定，引发易位和缺失。
二 DNA甲基化和组蛋白修饰分析
新的研究发现，每个癌症基因组有2000-3000个异常甲基化的基因启动子，这些启动子大多数被过度甲基化并且与基因沉默相关。但是，受基因突变影响的蛋白编码基因的数量比上述启动子的数量要小1到3个数量级。因此，尽管癌症中一些基因由于基因突变未被激活，但大多数未被激活的基因是被表观遗传变异或者表观遗传变异和基因变异共同作用沉默的。癌症发生研究中的一个挑战是从不是与肿瘤发生直接相关的过客变异中分辨出驱动肿瘤发生的表观遗传变异。
数量高达10Mb的部分甲基化区域（Partially Methylated Domains ,PMDs）和组蛋白抑制标记以及基因沉默相关。
表观基因组调控因子的突变
一 DNA甲基化通路
DNMT1，DNMT3A和 DNMT3B 利用甲基供体S‑adenosyl-L-methionine(SAM)对胞嘧啶增加甲基化修饰，上述蛋白的功能异常会导致甲基化缺失。
5‑methylcytosine的氧化会激活DNA脱甲基化信号通路。
二 组蛋白修饰酶
组蛋白修饰和它们的识别体决定了一段染色体区域是否有必要和转录因子或者其他调节因子结合。组蛋白乙酰转移酶（HATs）或组蛋白甲基转移酶（HMTs）建立修饰模式，而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）或组蛋白脱甲基酶（HDMs）移除这些修饰。因此，这些酶的突变都会影响组蛋白的表观遗传修饰。
三 染色质变构因子
染色质变构复合体由多亚基组成，是利用ATP水解作用来破坏核小体和DNA的结合，从而将染色质周围的核小体移除或替换。染色质有四种变构体：SWI/SNF,chromodomain helicase DNA-binding proteins (CHDs), ISWI 和 INO80，每种变构体都携带有由DExx和HELICc组成的ATPase结构域。
大多数染色质变构体被归类为肿瘤抑制因子，但他们的突变往往导致功能的改变而非缺失。
从表观遗传模式到分子机制
尽管我们已经发现了多种表观遗传调控因子的基因突变，但其背后导致表观遗传模式全局改变的机制还未解析。因此，综合分析基因和表观遗传变异的相互作用是至关重要的。
表观遗传疗法
目前得到US Food 和FDA批准的表观遗传活性药物有四类：
1 DNMT抑制剂类 (azacytidine (Vidaza; Celgene) 和5‑aza‑2′deoxycytidine (Dacogen; Eisai))
2 HDAC抑制剂类 (suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA; 别称vorinostat 、Zolinza; Merck)和 romidepsin(Istodax;Celgene))
这些药物都是通过逆转由DNMTs 或HDACs导致的基因沉默起作用的。
未来，靶向分子治疗的概念不仅包含针对目标信号通路设计的疗法，还包括针对调控基因表达的表观遗传调控复合体来设计的疗法。
未完待续
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