青岛大学附属医院徐岩、杨东江，化工学院张立学Small：TiO2@RP纳米棒催化的光动力与光热联合疗法治疗肾细胞癌

肾细胞癌是一种起源于肾实质小管上皮的恶性肿瘤，全球每年报告约27万例肾细胞癌患者，其中70-80%为肾透明细胞癌。由于肾细胞癌对化疗不敏感，因此，手术治疗成为了其主要治疗方式，但是约30%的肾细胞癌患者切除原发肿瘤后会复发。因此，寻找新的肾细胞癌的治疗方式是一个亟需解决的问题。

光动力治疗和光热治疗是两种新兴的治疗方式，可应用于肿瘤的治疗。由于癌细胞相对于正常细胞更容易受到氧化应激的影响，因此光动力疗法是一种可靠的肿瘤治疗方式。而在光热治疗过程中产生的局部热量不仅可以杀死癌细胞，还可加速血液循环改善肿瘤缺氧微环境，从而为光动力治疗提供更多的反应底物，因此将光动力治疗与光热治疗相结合来治疗肿瘤，可以有效的增强疗效。

二氧化钛是一种理想的光催化剂，但是由于带隙较大，其只能由紫外光激发，但由于紫外光穿透力差，并不适用于体内肿瘤的治疗，因此，虽然二氧化钛是一种优秀的光催化剂，但若想将其应用于肿瘤的治疗则需要提高其光响应能力。

青岛大学附属医院徐岩教授联合环境科学与工程学院杨东江教授和化工学院张立学教授将红磷作为光敏剂合成了以红磷（RP）为壳、二氧化钛为核的TiO2@RP纳米棒。红磷的引入不仅可以使得TiO2@RP纳米棒的光吸收范围拓展到红外光区域，还使TiO2@RP纳米棒具有了光热性能。此外，由于磷元素为人体固有元素之一，且红磷在体内的代谢产物生物相容性较好，因此以红磷为光敏剂是较为安全的。在808 nm的近红外光照射下，TiO2@RP纳米棒产生的单线态氧及局部热量可以杀死人透明细胞癌细胞。并且由于肾小管上皮细胞对氧化应激及温度的耐受能力相较于肾透明细胞癌细胞更强，因此这种治疗方式对肾小管上皮细胞的损伤较小。更重要的是，由于近红外光的穿透力较强，其可穿过表层组织而到达肿瘤内部并激发肿瘤内的TiO2@RP纳米棒，从而达到杀死体内的人肾透明细胞癌细胞的目的。这项研究不仅拓展了TiO2@RP的应用，更为肾细胞癌的治疗提供了新的思路。

该研究通过蒸发-沉积法合成了一系列红磷含量不同的TiO2@RP异质结构纳米棒，其中二氧化钛为纯净的锐钛矿相。在经过蒸发和沉积后，红磷不仅沉积于二氧化钛表面，而且也被掺杂进了二氧化钛中。

图1 TiO2@RP纳米棒合成示意图及其表征

研究人员在将三种TiO2@RP纳米棒应用于生物实验前首先确认了纳米棒及808 nm近红外光的安全性。然后检测了TiO2@RP纳米棒的光催化及光热性能。在808 nm近红外光照射5 min后，所合成的纳米棒可达到39.3–44.1℃，该温度范围被认为可有效杀伤癌细胞。此外，在照射后，TiO2@RP纳米棒也可产生单线态氧。

图2 TiO2@RP的性能研究

在使用三种TiO2@RP纳米棒与肾小管上皮细胞及两种肾透明细胞癌细胞共孵育24 h后，研究人员启动了近红外光照射。在治疗后，两种癌细胞被显著杀伤，该治疗方式最大可杀伤超过50%的癌细胞，但对肾小管上皮细胞的损伤相对较小，最大仅可杀伤约24%的小管细胞。在治疗后，两种癌细胞均出现了不同的病理状态甚至崩解，而大部分肾小管上皮细胞仍保持原有形态。

图3 TiO2@RP纳米棒催化的光动力治疗/光热治疗对肾透明细胞癌细胞的杀伤

研究人员建立了肾透明细胞癌的小鼠皮下成瘤模型，在将TiO2@RP-25%纳米棒注射入瘤体内后进行了10 min近红外光的体外照射，经过照射后，瘤体温度达到了48.5 ℃，而治疗后，大量深层的肾透明细胞癌细胞发生了凋亡。

图4 TiO2@RP纳米棒催化的光动力治疗/光热治疗杀伤体内的肾透明细胞癌细胞及作用机制示意图

青岛大学附属医院徐岩教授、环境科学与工程学院杨东江教授和化工学院张立学教授为论文的共同通讯作者。

论文信息：

Red Phosphorus Decorated TiO₂ Nanorod Mediated Photodynamic and Photothermal Therapy for Renal Cell Carcinoma

Chengyu Yang, Yukun Zhu, Daohao Li, Yiming Liu, Chen Guan, Xiaofei Man, Shuchao Zhang, Lixue Zhang*, Dongjiang Yang*, Yan Xu*

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DOI: 10.1002/smll.202101837

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