南开大学郗日沫、孟萌Small:靶向细菌的近红外光敏剂对耐多药幽门螺杆菌及其生物膜的光疗作用及机理研究
幽门螺杆菌(H. pylori)是一种螺旋形、微厌氧的革兰氏阴性菌,主要寄生在胃幽门、胃窦等附近的黏膜上,是人类已知的唯一一种胃部细菌。H. pylori感染是目前人类发生率最高的慢性细菌感染之一,是导致胃炎,胃溃疡,胃癌,胃黏膜相关淋巴瘤的发生的重要因素。由于幽门螺杆菌对抗生素耐药性的发生与发展,目前用于临床一线根除幽门螺杆菌的“三联或四联疗法”难以达到理想的效果。我国临床分离的幽门螺杆菌菌株中约有一半为多重耐药(MDR)菌株。此外,幽门螺杆菌生物膜的形成也是抗生素抵抗和幽门螺杆菌长期反复感染的重要原因之一。
南开大学郗日沫、孟萌团队将富正电荷的胍基(Gu)基团引入该课题组之前设计合成的具有协同光热治疗(PTT)/光动治疗(PDT)的T780T分子(J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20828−20836)得到光疗剂T780T-Gu(图1)。由于幽门螺杆菌细胞膜的成分在生理条件下带负电,因此T780T-Gu具有显著的幽门螺杆菌靶向性。另外,Gu基团的引入明显提高了T780T-Gu的亲水性,可减少与正常哺乳细胞膜的相互作用,降低细胞毒性。在近红外激光照射下,通过静电相互作用连接至幽门螺杆菌表面的T780T-Gu可将吸收的光能转化为热以及促进ROS的生成,从而导致蛋白质变性和菌体破裂,达到抗菌和抗生物膜的治疗目的。
【图1】近红外光敏分子T780T-Gu的设计及在对幽门螺旋杆菌生物膜和MDR菌株光疗中的应用。(A)通过将富正电荷的胍基(Gu)接枝于近红外光敏剂T780T设计了T780T-Gu分子,使其具有较强的H.pylori靶向性和亲水性;(B)T780T-Gu通过PTT/PDT效应介导的协同治疗,用于MDR菌株根除及幽门螺旋杆菌生物膜消融。
作者使用从临床分离菌株中筛选的MDR H. pylori菌株SDR 7-18-4,该菌株对阿莫西林(AML)、左氧氟沙星(LEV)、利福平(RD)、甲硝唑(MTZ)、克拉霉素(CLR)等多种抗生素均耐药(图2A),评价了T780T-Gu的抗生物膜活性。CLSM分析显示,在低功率激光处理(808 nm, 0.3 W/cm2)后,光疗组生物膜的活力和密度明显降低(图2B)。对应的TEM图像(图2B)也显示光疗组H. pylori的完整性被显著破坏。
【图2】T780T-Gu对临床耐多药幽门螺旋杆菌菌株SDR 7-18-4的生物膜活性影响的研究。(A)幽门螺旋杆菌SDR 7-18-4临床株耐药试验;(B)经T780T-Gu和激光(808 nm, 0.3 W/cm2)处理或不处理H. pylori SDR 7-18-4生物膜的CLSM和TEM图像。CLSM图像用SYTO 9(绿色:活菌)和PI(红色:死菌)染色。
最后,作者通过转录组学分析(RNA-seq)探索T780T-Gu的抗菌机制(图3)。RNA-seq结果表明光疗组幽门螺杆菌经历了复杂的损伤过程。在光疗组中,大量编码热反应相关蛋白,外膜蛋白的基因表达明显升高,证明在光疗过程中细胞完整性被破坏。而参与翻译和核糖体结构的基因表达减少,表示光疗组细胞代谢活性低于PBS组。这些结果证实了在T780T-Gu光疗过程中,通过光诱导的热和ROS破坏了细菌的完整性,从而降低了细菌代谢活性和防御活性,达到光疗幽门螺杆菌感染的目的。在全球幽门螺杆菌抗生素耐药问题日益严重的局面下,光疗抗幽门螺杆菌是一个新颖的尝试,由于光疗的时空可控性以及不易产生耐药性的特征,随着内窥镜激光技术的发展,将有希望作为抗生素的增敏甚至替代方法用于幽门螺杆菌感染治疗。
【图3】T780T-Gu光疗幽门螺旋杆菌的机理探讨。(A)PBS、T780T-Gu非激光处理、T780T-Gu激光处理后T780T-Gu差异表达基因热图;(B)通过COG分析对PBS组和T780T-Gu激光组差异表达基因进行功能分类。
文章第一作者为南开大学药学院博士生乔岩旗,南开大学药学院博后赵秀杰、郗日沫教授和孟萌副教授为论文共同通讯作者。
论文信息:
Phototherapy and mechanism exploration of biofilm and multidrug-resistant Helicobacter pylori by bacteria-targeted NIR photosensitizer
Yanqi Qiao, Yan Ma, Yue Tong, Wenting Liu, Shuo Wang, Ying Zheng, Changjun Men, Jie Yu, Jie Pan, Dong Wan, Yongmei Yin, Xiujie Zhao*, Rimo Xi*, Meng Meng*
Small
DOI: 10.1002/smll.202205248
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