石正丽课题组最新研究：中国蝙蝠冠状病毒的起源与跨种传播
日前，由美国生态健康联盟主席Peter Daszak教授、中国科学院武汉病毒研究所石正丽课题组、广东省生物资源应用研究所、杜克大学-新加坡国立大学医学院等合作研究团队共同完成的一项名为 “Origin and cross-species transmission of bat coronaviruses in China（中国蝙蝠冠状病毒的起源与跨种传播）”的研究论文预印本在BioRiv在线发布。
这项研究使用的数据群全面涵盖了目前为止在中国境内发现的所有类型的蝙蝠冠状病毒，揭示了我国蝙蝠冠状病毒丰富的多样性。作者从宿主种类和地理区块两方面综合分析了中国蝙蝠冠状病毒进化多样性的潜在热点
蝙蝠是冠状病毒的重要自然宿主，多种引起人畜疾病的冠状病毒与蝙蝠有关。例如引起2003年非典疫情的SARS冠状病毒和2016-2017年发生在广东的猪急性腹泻综合征（SADS）冠状病毒。此外，蝙蝠冠状病毒也被认为是中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒等人类冠状病毒的进化祖先。
很多人对蝙蝠的认识比较笼统。其实，蝙蝠是所有翼手目动物的总称，它不是指某一种动物，而是19个科的1000多种动物的统称。不同地区、不同种类的蝙蝠千差万别，两种蝙蝠之间的亲缘关系可能比人和猴子之间的亲缘关系还要远，不同种类的蝙蝠携带的冠状病毒也是不一样的。蝙蝠冠状病毒并不仅仅指某一种或者某几种冠状病毒，而是一个集群，具有丰富的遗传多样性。
我们平时有所耳闻的SARS相关冠状病毒、MERS相关冠状病毒只是蝙蝠冠状病毒这个大群体里面的成员。冠状病毒包括α、β、γ、δ四个属，每个属下面又包括了若干种冠状病毒。在目前国际病毒分类委员会确定的17种α冠状病毒和12种β冠状病毒中，有19种和蝙蝠有关，其中14种只在蝙蝠中发现。而每一种蝙蝠冠状病毒内部又包括了彼此之间差异很大的变异株。目前我们了解的与人类和动物疾病相关的蝙蝠冠状病毒，只占了所有蝙蝠冠状病毒里的很小一部分。
蝙蝠在我国境内分布广泛、种类繁多。分布区域和蝙蝠种类的多样性直接造就了我国蝙蝠携带冠状病毒的遗传多样性。然而我们对冠状病毒在其蝙蝠宿主中的演化和多样化仍然缺乏充分认识。
分布于我国的蝙蝠它们携带的冠状病毒有怎样的进化特征？
冠状病毒在不同种类的蝙蝠宿主之间是否有跨种传播？
中国不同地域的蝙蝠种群之间的冠状病毒传播扩散规律是怎样的？
这篇研究论文对这些问题进行了分析与探讨。
研究数据群
该研究是一项基于1246条冠状病毒基因序列的生物信息学分析研究。其中包括630条在中国各地采集的蝙蝠肛拭子或粪便样品中检测到的、大小在440bp左右的冠状病毒RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)基因部分序列，以及608条由不同研究团队在GenBank中已发表的中国蝙蝠冠状病毒基因序列。按照这些病毒序列对应的蝙蝠宿主物种信息和采样信息，进一步建立了分别关联了宿主种类和地理来源的两个病毒序列数据群。按照我国不同省份分布的蝙蝠物种及其多样性，该研究在进行蝙蝠冠状病毒地理进化分析时，划分了西南地区（SW）、北方地区（NO）、中北部地区（CN）、中部地区（CE）、南方地区（SO）和海南岛（HI）等六个动物地理区域（该分区不同于传统的地理分区）。
中国蝙蝠冠状病毒的分布（A）本研究使用的来自中国不同动物地理区域的蝙蝠α-冠状病毒和β-冠状病毒序列数目（B）本研究使用的来自不同省份的蝙蝠冠状病毒部分 RdRp 基因序列数目（灰色代表α-冠状病毒，黑色代表β-冠状病毒）。NO，北方地区；CN，中北部地区；CE，中部地区；SO，南方地区；SW，西南地区；HI，海南岛。
蝙蝠冠状病毒祖先宿主
在我国，目前发现携带冠状病毒的蝙蝠宿主包括蹄蝠科（Hipposideridae）、长翼蝠科（Miniopteridae）、菊头蝠科（Rhinolophidae）、蝙蝠科（Vespertillionidae）和狐蝠科（Pteropodidae）的蝙蝠。该研究使用冠状病毒RdRp基因序列数据群，通过贝叶斯法构建系统发育树，分析了蝙蝠α-冠状病毒和β-冠状病毒的祖先宿主。
蝙蝠携带的α-冠状病毒由七个家系组成，对应分类学上的不同亚属。其中Rhinacovirus亚属在冠状病毒进化过程中较早和其它亚属相分离。这个亚属的冠状病毒起源于菊头蝠科的蝙蝠，其成员主要是蝙蝠冠状病毒HKU2相关的冠状病毒，包括跨种传播造成仔猪致死性腹泻的猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV）。
Decacovirus亚属主要包括来自菊头蝠科和蹄蝠科的HKU10相关冠状病毒；Myotocovirus、Pedacovirus、Nyctacovirus亚属包括来自蝙蝠科的鼠耳蝠冠状病毒HKU6、小黄蝠冠状病毒512等；Minunacovirus亚属则包括来自长翼蝠科的HKU7、HKU8、1A等冠状病毒。分析显示，蝙蝠科可能是除Rhinacovirus亚属以外其它蝙蝠α-冠状病毒的祖先宿主。
基于蝙蝠冠状病毒 RdRp 基因序列数据群构建系统发育树分析蝙蝠 α 和 β 冠状病毒的祖先宿主科
蝙蝠β-冠状病毒由四个亚属组成。Merbecovirus亚属以蝙蝠科作为宿主，包括MERS相关冠状病毒、蝙蝠冠状病毒HKU4、HKU5等；Sarbecovirus亚属的蝙蝠冠状病毒主要包括来自菊头蝠的SARS相关冠状病毒；Nobecovirus亚属来自狐蝠科的食果蝙蝠；Hibecovirus亚属则由蹄蝠科的蝙蝠携带。和α-冠状病毒类似，蝙蝠β-冠状病毒的进化祖先宿主也可能是菊头蝠科和蝙蝠科这两个科的蝙蝠。在Sarbecovirus亚属进化树上可以进一步发现，新冠病毒SARS-CoV-2和马来菊头蝠、中菊头蝠以及穿山甲中发现的几株冠状病毒亲缘关系最近，它们相对于蝙蝠SARS样冠状病毒形成了一个独立的分支。
基于 Sarbecovirus 亚属蝙蝠冠状病毒、穿山甲冠状病毒、新冠病毒和SARS-CoV部分 RdRp 基因序列的系统发育树
冠状病毒在不同蝙蝠宿主之间的跨种传播
不同的α-和β-冠状病毒亚属分别以某类特定的蝙蝠作为宿主，但也存在宿主转换现象。作者分析了冠状病毒在不同科蝙蝠之间发生的跨宿主传播情况。结果显示蝙蝠α-冠状病毒跨科传播的发生率是β-冠状病毒的5倍。在α-冠状病毒中，来自菊头蝠科和长翼蝠科的跨科传播更常见。而在β-冠状病毒中，菊头蝠来源的跨科传播高于其它科蝙蝠。
每一个科的蝙蝠又进一步划分为若干个蝙蝠属，作者也分析了不同属之间的跨宿主传播。在已有的数据群中，共检测到20种发生于α-冠状病毒、16种发生于β-冠状病毒的跨属传播事件。研究估算得到的蝙蝠α-和β-冠状病毒跨属传播发生率相似。其中菊头蝠属（Rhinolophus）和长翼蝠属（Miniopterus）是α-冠状病毒属间传播最主要的来源宿主，β-冠状病毒的属间传播则最多来自果蝠属（Rousettus）。
α-和β-冠状病毒在不同属的蝙蝠之间的跨宿主传播分析
中国蝙蝠冠状病毒的时空进化
除了不同蝙蝠宿主之间的传播外，文章作者还利用贝叶斯离散系统地理模型，分析了中国蝙蝠冠状病毒在不同动物地理区域之间的传播扩散特征。
分析结果显示，在α-冠状病毒中，包括蝙蝠冠状病毒HKU2（SADS相关冠状病毒）在内的Rhinacovirus亚属成员可能起源于南方地区。其它的蝙蝠α-冠状病毒在进化史上可能始于西南地区，继而传播到其它地区。对β-冠状病毒而言，南方地区可能是Merbecovirus亚属（蝙蝠冠状病毒HKU4、HKU5等）和Sarbecovirus亚属（SARS相关冠状病毒）的地理进化起源。Nobecovirus（蝙蝠冠状病毒HKU9）和Hibecovirus亚属则可能起源于西南地区。继而可能出现了β-冠状病毒由中部地区往其他方向、由北方地区往南的扩散路径。
不同动物地理区域之间蝙蝠α-和β-冠状病毒的传播路径分析
将该研究的主要分析结果进行归纳，大概包括以下几点：
α-冠状病毒在不同种类蝙蝠宿主之间的传播比β-冠状病毒更频繁。和α-冠状病毒相比，β-冠状病毒和蝙蝠宿主共进化特征更明显，受到的宿主限制性更强。 在各种蝙蝠中，与菊头蝠有关的跨科传播和跨属传播事件出现的更多，提示菊头蝠在我国蝙蝠α-和β-冠状病毒的演化进程中扮演着重要角色。 中国南方地区和以云南为代表的西南地区分布有丰富的蝙蝠α-和β-冠状病毒各个家系成员，分析也揭示出一些源于这两个地区较为古老的蝙蝠冠状病毒传播扩散路径。表明这两个地区可能是蝙蝠冠状病毒进化和多样化的中心地区。
这项研究使用的数据群全面涵盖了目前为止在中国境内发现的所有类型的蝙蝠冠状病毒，揭示了我国蝙蝠冠状病毒丰富的多样性。作者从宿主种类和地理区块两方面综合分析了中国蝙蝠冠状病毒进化多样性的潜在热点。研究结果为日后在其他国家和地区开展蝙蝠传播冠状病毒发现研究以及蝙蝠来源的人畜疫病主动监测提供了策略。
该研究由美国生态健康联盟、中国科学院武汉病毒研究所等单位合作完成。其中武汉病毒所负责蝙蝠样本的冠状病毒检测和序列整理，生态健康联盟负责生物信息学分析和文章撰写。
需要指出的是，虽然该论文的题目为“中国蝙蝠冠状病毒的起源与跨种传播”，但其研究的是冠状病毒在不同蝙蝠之间的跨种传播，而不是病毒从蝙蝠到人的传播。论文的研究重点是蝙蝠冠状病毒的整体宏观进化，而非具体某种冠状病毒的蝙蝠起源。
参考文献：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.116061v1
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