Science长文 | 中国的新冠疫苗研发始末，在艰难中获得成功！

原文作者 | Jon Cohen

编译 |Andy

近日，Science杂志高级编辑JonCohen在Science发表了长文：China's vaccine gambit，详细介绍了中国COVID-19疫苗研发的始末，文章从陈薇的Ad5载体疫苗开始，一直追踪写到科兴和中生的灭活病毒疫苗的临床试验保护力数据，详述了在今年复杂的国际政治环境下，开发这些“国产疫苗”的艰难性和复杂性。

值得一提的是，Jon Cohen长期以来专业报道HIV和COVID-19以及其他传染病。今年更是做了很多极为重要的疫情报道，包括最早揭露美国CDC检测试剂错误。而Cohen一直对中国科技话题充满兴趣，他深度报道过很多中国的科技新闻，包括He Jian-Kui用CRISPR编辑胚胎干细胞以“预防性生儿感染HIV”等等。今年他一直在追踪中国的疫情和疫苗研发。在特朗普污名化中国的时刻，Cohen采访了石正丽，并采访了在2月与世界卫生组织前往中国进行SARS-CoV-2调研的对中国十分友好的NIH科学家Cliff Lane。这两个深度采访是对很多阴谋论的重要反驳。

近日，Cohen更是以长文的形式，以一种非常客观的角度相宜介绍了中国COVID-19疫苗研发的始末，让人们对中国研发的疫苗有了根深的了解。

以下为英文原文编译：

世界上第一批接受新冠肺炎疫苗的人并不是临床试验的一部分。没有电视台或报纸报道这一历史事件，也没有任何公司发表过声明。

2月29日，在全世界意识到这种新疾病的威胁不到两个月，病毒学家陈薇和她团队中的六名军事科学家站在党旗前，接受了新冠肺炎实验疫苗的注射，她和来自军事医学科学院的团队来到疫情的最初爆发地——武汉，部分原因是为了帮助制药公司CanSino Biologics生产候选疫苗。中国境内外的评论人士随后质疑这一在社交媒体上广为流传的事件是否属实。甚至《人民日报》也把陈薇接种疫苗的照片称为“假新闻”，但是军科院研究疫苗项目的研究员Hou Li-Hua说，这是“真实的消息”，是为了保护重灾区的科学家。

在美国，特朗普政府耗资108亿美元的“经速行动”(Operation WarpSpeed)加速了疫苗研发，其速度超出了许多研究人员的想象，尤其是针对美国人。但中国也展开了同样大规模的努力。CanSino和两家中国公司密切合作，投入大量资源，在世界各地数以万计的志愿者中测试疫苗。就在中国以外的一些公司和机构最近宣布的令人鼓舞的早期结果之后，他们可能只有几天或几周的时间来宣布疗效试验的结果。

但是，这些历史性的首次注射的低调，以及在临床试验之外开始疫苗接种的充满道德风险的决定，表明除了类似的规模和速度之外，中国的疫苗正在走一条与美国和欧洲非常不同的道路。大多数领先的西方疫苗依赖于一些流行的技术，如基因工程病毒载体、设计蛋白和RNA片段。中国的三种主要候选疫苗使用的是一种传统的技术——灭活病毒疫苗，这种方法可以追溯到20世纪30年代第一种成功的流感疫苗。

中国在阻止SARS-CoV-2病毒传播的积极公共卫生措施方面取得了巨大成功，包括强制隔离病例和对整个城市进行测试，这反倒让中国的疫苗临床试验不能顺利进行。流行病学家Ray Yip作为Bill Gates的顾问，密切关注新冠肺炎疫苗开发，他说：“尽管美国肆虐的大流行使那里的试验能够迅速确认疫苗效果，但中国早期粉碎了冠状病毒疫情，因此他们失去了在那里测试疫苗效果的机会。”

因此，中国的疫苗开发商已经走出国门。虽然美国已经将他们排除在“Warp Speed”行动之外，但他们已经与五大洲的14个国家达成了协议。他们已经在阿拉伯世界进行了大规模的试验——给那里的高级政府官员提供了候选疫苗——并在疫情肆虐的巴西测试疫苗并探索在那里生产。中国不仅仅是在寻找有希望的临床试验场所。它并不迫切需要国内的疫苗来对抗它已经基本消灭的病毒，而是在进行全球项目，承诺将任何经过验证的疫苗送到为其候选人进行试验的国家，或者分享他们背后的技术。

全球卫生专家Yanzhong Huang表示，中国“实际上是在利用这种疫苗来推动外交政策目标。”他说：这种“疫苗外交”与Warp Speed的“疫苗民族主义”形成鲜明对比，旨在“填补美国留下的空白”。

全球卫生政策中心主任Stephen Morrison说：“这是一项执行得非常谨慎、经过深思熟虑的战略，中国政府的一个战略目标是在未来十年实现生物经济的影响力。”Morrison说：“在国内，对疫苗的态度与美国和欧洲形成鲜明对比，在美国和欧洲，不信任程度很高。令海外疫苗专家惊讶的是，在疫苗的价值和安全性得到证明之前，中国数十万人已经排队接受实验疫苗。”

考虑到CanSino 的慢速，陈薇和她的同事们拿到初步结果的速度就显得格外引人注目。虽然在1月10日SARS-CoV-2病毒序列公开后，一些新冠肺炎疫苗生产商就启动了他们的项目，但CanSino公司首席执行官YuXuefeng对此持保留态度。Yu担心，COVID-19可能只是一个暂时现象，就像2003年引起世界警惕的另一种冠状病毒引起的疾病SARS一样。公司和政府投入资源开发疫苗，但疾病在一年后消失了。2009年，Yu与合作伙伴共同创立了CanSino。在中国，由陈薇领导的一个团队帮助开发了此前唯一获得批准的产品：一种基于广泛传播且基本无害的腺病毒5 (Ad5)病毒的埃博拉疫苗，他们在腺病毒5中缝合了埃博拉病毒表面蛋白的基因。

Yu和他的团队考虑用新冠病毒表面蛋白的信使RNA (mRNA)制造一种新冠病毒疫苗，称为spike，这是辉瑞和BioNTech采用的创新方法。BioNTech是报告初步疗效数据竞赛的“赢家”。但CanSino决定使用它所知道的东西，使用Ad5载体携带刺突基因。Yu说：“我认为这是开发新疫苗最快、最成熟的方法”。在短短1个月的时间里，CanSino公司的候选疫苗已经准备好交给陈薇和她的团队。3月16日，公司在武汉启动了全球首个COVID-19疫苗试验，以测试其安全性和引发免疫反应的能力。CanSino以8小时的优势击败了拥有候选信使RNA的Moderna。

一些美国和欧洲的竞争者，包括阿斯利康，也采用了腺病毒来携带刺突蛋白，一些选择了类似于CanSino的Ad5载体，尽管有一些担忧的方法。2007年，两项基于Ad5的艾滋病疫苗的灾难性功效试验发现，由于仍有争议的原因，它实际上增加了感染艾滋病毒的风险。另一个担忧是，对Ad5的预先存在的免疫可以攻击载体，这可以解释为什么在早期试验中，CanSino疫苗引起了比预期更弱的抗体反应。

科兴生物科技和中国生物科技集团(CNBG)则采取了一种不同的方式：用“灭活”病毒给人们接种疫苗。这并不需要复杂的蛋白质或RNA设计或基因工程:科学家只需用一种化学物质(-丙内酯)灭活病毒，并将其与佐剂(明矾)混合，就能通过刺激免疫系统，有效地使其处于完全戒备状态。理论上，这类疫苗可以产生更广泛的抗体和T细胞反应，因为它们含有全套病毒蛋白，而不是像spike这样的单一病毒蛋白。与必须储存在零度以下的mRNA疫苗不同，灭活病毒只需要普通的冷藏。

但许多科学家认为，灭活病毒疫苗已经过时，难以大批量生产，具有潜在危险。Warp Speed完全拒绝了这种方法。WarpSpeed的科学负责人Moncef Slaoui说：“我真的不认为灭活疫苗是一个好主意。”一个主要的担忧是灭活的SARSCoV-2疫苗可能会在被感染的免疫人群中引发更严重的疾病。基本上，如果疫苗引发无效抗体，它们会形成免疫复合物，堵塞肺部。但是，与mRNA和其他由Warp Speed支持的技术不同，灭活病毒疫苗有着坚实的历史记录。虽然从理论上讲，大量生产基因比类似规模的病毒生长更容易，但疫苗专家表示，生产灭活病毒疫苗不太可能成为障碍。制造商表示，如果中国的新冠肺炎疫苗奏效，他们明年可能总共生产15亿剂疫苗。

在6月23日举行的联合阿联酋和中国的视频会议上，卫生官员、大使和CNBG高管坐在装饰着各自国家国旗的长桌前，庆祝他们共同开展药效试验的决定。该试验已经扩展到巴林、埃及和约旦，希望招募4.5万人。Yanzhong Huang说：“如果你能证明这些疫苗在阿联酋有效，那就意味着全世界的人都会认为这种疫苗在他们的国家也有效。”

中国之所以选择在巴西令人生畏的政治环境中穿行，是因为在疫情失控的情况下——巴西感染病例数量在世界上排名第三，每周新增病例超过10万——中国对疫苗测试非常有吸引力，而且迫切需要疫苗。今年9月，圣保罗州承诺向科兴生物制品有限公司提供9000万美元，生产4600万剂疫苗。中国在其他国家受到了更热情的接待。土耳其在9月份对科兴生物的疫苗进行了一项13000人的功效试验。Hacettepe大学疫苗研究所的负责人Serhat Üna表示，土耳其“有良好的第三阶段研究基础设施”，与美国和欧洲大部分地区不同，土耳其欢迎中国的疫苗制造商。他说：“这是一个好策略。当你在不同的国家做第三阶段时，它更透明，更值得信任。”

可以肯定的是，中国的一项或多项海外试验将在任何一天公布疗效数据。监管机构似乎对动物研究以及一期和二期试验的最低安全性和免疫反应数据感到满意。今年6月，CanSino获得了为军方接种疫苗的紧急使用授权，此后，科兴生物和CNBG都获得了在临床试验之外为大量人群接种疫苗的许可。

随着疫情在国内得到控制，中国开始将疫苗接种作为一种保险——通常是为了抵御危险的感染世界。CanSino的Yu说：“数千名”执行维和任务的部队在前往COVID-19疫情高发地区之前已经接受了他公司的疫苗。CNBG强调：疫苗接种是“在知情同意的情况下完全自愿的”，更重要的是，“我们没有接到一例严重不良反应的报告，也没有在高风险地区接种疫苗者感染的报告。”

科兴生物制品有限公司的Meng表示，该公司“90%以上”的员工接种了该公司的疫苗，因为他们被认为是高风险群体；他收到它是因为他在海外旅行。10月，该公司开始在浙江省义乌市销售其疫苗——两剂60美元。Yip说：“在6月份新冠肺炎疫情爆发后，政府甚至考虑在全北京接种疫苗，官员们“已经写好了指导方针”；如果出现了500多个病例，他们会用疫苗给北京的每个人注射。”最终，接触者追踪、检测和感染者隔离将疫情控制在335例。

今年5月，中国国家主席习近平在世界卫生组织(WHO)的世界卫生大会上表示，中国将把新冠肺炎疫苗打造成“全球公益产品”。随后，中国在10月份对这一承诺采取了后续行动，加入了由世卫组织、CEPI和疫苗联盟Gavi领导的COVAX全球疫苗获取机制，以确保任何被证明是安全和有效的产品都能迅速惠及富国和穷国。虽然加入COVAX可以说给了中国一个保险政策，如果它自己的候选疫苗失败，获得疫苗，Morrison说，这主要是一个外交行动。COVAX还没有得到美国或俄罗斯的支持，中国认为它“可能对一个主要的国际机制具有控制作用。”

就目前而言，巴西正在接受中国疫苗。随着病例激增，11月19日仅送达12万剂冠状病毒成为一个大新闻。Kallas说，对中国的偏见只不过是一种极右的政治“污染”，而大多数巴西人认为科兴的疫苗是“一个可行的选择”。他补充道：“我会接受，不要问任何问题——这是显而易见的。辉瑞和Moderna的消息让人松了一口气，但问题是这两种疫苗都不在巴西的掌握之中。”在巴西，就像在世界大部分地区一样，中国的疫苗仍可能以最有意义的方式率先进入市场。

原文链接：DOI:10.1126/science.370.6522.1263.

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