高速公路：新冠病毒通过隧道纳米管向脑传播

COVID-19是由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的疾病，自2019年12月首次报告事件以来已发展为全球大流行。SARS-CoV-2主要侵袭呼吸道，大多数新型冠状病毒肺炎患者都会出现严重的呼吸道症状，但是其他器官如肠道、肝脏、肾脏、心脏和大脑也会受到影响。

目前尚不清楚SARS-CoV-2如何进入大脑，以及SARS-CoV-2感染如何导致神经系统症状的出现，因为病毒通过内吞作用进入大脑的主要途径即血管紧张素转换酶2（ACE2）受体在大脑中几乎检测不到。

近日，Science Advances发表了题为“Tunneling nanotubes provide a route for SARS-CoV-2 spreading”的研究文章，这项在人和动物细胞系中进行的新研究发现，SARS-CoV-2可以诱导形成隧道纳米管(TNTs)，并利用这一途径向脑传播，该研究阐释了一种先前未知的SARS-CoV-2传播至脑的方式。

SARS-CoV-2可独立于受体介导的内吞作用在细胞间传播

研究人员用源自非洲绿猴肾脏的Vero E6细胞系来模拟分布在包括皮肤、血管和器官在内的体表上皮细胞，用人类SH-SY5Y细胞系来模拟非易感性神经细胞。

通过共培养感染SARS-COV-2的Vero E6细胞(供体细胞)与SH-SY5Y神经元细胞，研究人员证明SARS-CoV-2可从Vero E6细胞到达SH-SY5Y神经元细胞。

但是SARS-CoV-2病毒上清不能通过受体直接感染神经元细胞，并且研究人员始终没有在SH-SY5Y细胞中检测到ACE2的信号。进一步通过利用中和抗体阻断ACE2，研究人员证明了SARS-CoV-2可以通过分泌独立的途径在细胞之间传播。上述结果说明SARS-CoV-2独立于受体介导的内吞作用在细胞间传播。

隧道纳米管TNTs介导SARS-CoV-2在神经细胞中的传播

虽然SARS-CoV-2进入上皮细胞是通过经典的受体介导的内吞途径，但前述实验结果表明SARS-CoV-2在神经元细胞之间的扩散可能是通过直接的细胞-细胞接触途径发生的。因此，研究人员接下来探索了TNTs是否可以介导SARS-CoV-2在神经元细胞间的传播。隧道纳米管TNTs是相隔距离远的细胞间直接运输细胞器、淀粉样蛋白和病毒颗粒的管道。

利用SH-SY5Y细胞与感染的Vero E6细胞共培养，研究人员观察到SARS-CoV-2感染的供体细胞与SH-SY5Y mCherry受体细胞之间存在TNTs，神经元细胞胞浆内、神经元细胞之间均含有核蛋白(N)，这表明SARS-CoV-2可以进一步在神经元之间传播。

此外，SARS-CoV-2感染后Vero E6和SH-SY5Y细胞之间的TNTs百分比35%增加到的61.75%，表明SARS-CoV-2感染促进和/或稳定了TNTs的形成。

低温电子显微镜评估SARS-CoV-2与TNTs架构

最后，研究人员建立了CLEM、cryo-EM和cryo-ET技术，以能够在最接近自然条件的情况下评估SARS-CoV-2和TNT架构。

利用冷冻电子断层扫描和相关的光学和冷冻电子显微镜技术，研究人员观察到SARS-CoV-2病毒颗粒位于连接两个Vero E6细胞的TNTs表面，点缀TNTs的SARS-CoV-2颗粒呈球形包膜形态，平均直径在50 - 100 nm之间，是典型的冠状病毒。

此外，研究人员还在TNTs中较大的囊泡内发现了病毒样结构，这些TNTs内部不同的泡状结构可能包括复制复合体和成熟病毒，因为这两种形式都存在于囊泡内，可以通过TNTs转移。

不同于SARS-CoV-2感染的供体细胞，研究人员并没有在神经元细胞中的TNTs上观察到病毒，文中指出，这种差异可以解释为ACE2受体只在Vero E6细胞的细胞表面和TNTs膜上表达，而不在SH-SY5Y细胞上表达。

该文作者Anna Pepe和同事写道：“在局限于体外研究的范围内，这些数据支持隧道纳米管对病毒传播所起的作用，它有可能会提高病毒在体内传播的效率。这些结果也为进一步研究在更符合生理环境的情况下细胞间交流在SARS-CoV-2传播至脑的作用做了铺垫，（包括）隧道纳米管在促发新冠肺炎长期综合征中所可能扮演的角色。”

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