Science：蝾螈脑再生研究，揭示大脑进化和再生的秘密

撰文｜Enwin

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墨西哥蝾螈（Ambystoma mexicanum）是一种水生生物，以其脊髓、心脏和四肢的再生能力而闻名，是研究大脑组织和四肢再生的重要动物模型。目前为止，蝾螈大脑中的细胞类型多样性及其与其他脊椎动物大脑之间的关系主要是通过组织学来研究的。在前期研究中，发现蝾螈的大脑可以在胚胎后的生命进程中继续生长，由室管膜神经胶质细胞增殖产生新的神经元；即使在脑受伤的情况下，相关脑组织依然可以生长并得以补充。然而，目前仍不清楚相关脑细胞如何再生大脑，以及神经元连接是否得到适当恢复。

近日，苏黎世联邦理工学院Treutlein实验室和维也纳分子病理学研究所Tanaka实验室研究细胞水平再生的研究人员，在Science上发表题为“Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration”相关研究。通过绘制蝾螈端脑在动态平衡和脑再生期间细胞基因组图谱，从分子水平表征了蝾螈端脑细胞类型、神经发生和进化保守程度，包括将一个大脑区域连接到另一个大脑区域的连接部分，揭示了蝾螈脑再生方式和跨物种脑区域的细胞类型多样性及进化关系。

端脑是大脑最大的部分，包含一个称为新皮质的区域，在动物行为和认知中起着关键作用。然而，脑细胞类型和进化保守性在很大程度上是未知的。因此，研究人员决定将目光锁定在蝾螈的端脑区域。通过比较动物之间的大脑一直是分析脑结构进化起源和多样性的一种手段。综合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和单核RNA测序(snRNA-seq)提高了脊椎动物脑的细胞识别和发育的分辨率。在本研究中，研究人员通过端脑的单细胞和单核基因组图谱揭示了包括爬行动物、鸟类和哺乳动物在内的几种羊膜动物（Amniote）之间细胞类型和脑区域的多样性和进化关系。这些方法还揭示了脑发育和神经发生的分子轨迹。并进一步从分子水平表征了蝾螈端脑细胞类型、神经发生和进化保守。除此，研究人员将单核基因组图谱应用于蝾螈端脑稳定状态和再生过程中，以研究其细胞类型多样性和动态平衡过程中神经发生的分子动力学，并比较了分子图谱以了解再生神经发生的损伤特异性特征。

Axolotl telencephalon organization, conservation, and neurogenesis

研究结果显示，通过使用单核RNA测序(SnRNA-seq)和转座酶可及染色质高通量测序的单核分析(SnATAC-seq)以及空间转录组学对蝾螈端脑的细胞多样性进行探究；确定了脑区域分布的神经元、室管膜胶质细胞和神经母细胞群体，并通过比较分析确定了它们与羊膜细胞的进化保守性。研究人员发现蝾螈端脑含有谷氨酸能神经元，在转录上与海龟和小鼠的海马神经元、背侧皮质和嗅皮层的神经元相似。嗅皮层样神经元也显示来自嗅球保守的神经元输入的投射。蝾螈氨基丁酸释放(GABA)抑制神经元表现出神经节隆起不同亚区的特征，与甲鱼和小鼠GABA能抑制神经元相似。同时，研究人员使用轨迹推理构建了动态平衡神经发生的分化轨迹，发现室管膜胶质细胞主要通过不同的中间神经母细胞类型前进，并使用特定的基因调控网络形成不同的谷氨酸能神经元类型。进一步地，通过跟踪端脑损伤后的循环细胞，发现了损伤特异性的室管膜神经胶质细胞转录状态；其特征是在再生神经发生开始时，伤口愈合和细胞迁移基因上调。损伤后的神经发生类似于稳态神经发生，从而导致丢失的神经元和来自嗅球的输入投射的重建。

综上所述，与哺乳动物端脑区相关的细胞类型和基因表达模式在两栖动物的大脑中也很明显。在胚胎后轴突中，端脑的神经发生是通过不同的神经母细胞前体细胞进行的，这些神经母细胞前体与特定的神经元类型相关，依赖于共享的和特定的调控程序。在再生神经发生中同样进行了类似的程序，表明脑损伤在诱导损伤特异性室管膜神经胶质细胞状态后，通过现有的途径激活神经的发生。再生的神经元重新建立了它们以前与遥远的大脑区域的连接，这意味着潜在的功能恢复。该研究对蝾螈大脑如何再生的相关探索可能会为其他生物的大脑再生研究提供支持。

除此，在同期Science杂志上以背靠背形式发表了其他两个研究机构对蝾螈脑再生相关研究；哥伦比亚大学的Tosches实验室探索了另一种蝾螈Pleurodeles waltl的细胞类型的多样性；中国广东省医学科学院的Fei实验室和生命科学公司华大基因的合作者探索了蝾螈前脑细胞类型在空间上的排布方式。相信对于蝾螈脑再生机制及细胞类型的相关研究，为未来对于人脑损伤及相关修复药物的开发提供很高的参考价值。

原文：Lust K, et al. Single-cell analyses of axolotl telencephalon organization, neurogenesis, and regeneration. Science. 2022 Sep 2;377(6610): eabp 9262. doi: 10.1126/science. Abp 9262.

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