【前沿资讯】又双叒叕！Hi-C与GWAS搭配，揭示肥胖基因及分子机制
今天是春天最后一个节气—谷雨，北京今天也达到了本周最高温--29℃，眼瞅着夏天马上就来了，各位去年贴的秋膘、过年膘，还健在吗？作为标准吃货的小编，也是来回争扎在胖与瘦（geng pang）的边缘，事实上，这个世界上有非常非常多的人受到肥胖的困扰，甚至健康受到肥胖的损害，据一项对195个国家的调查研究，2015年有22亿人超重或者肥胖，肥胖是全球范围内严重的健康问题。
因此，肥胖也是科学家们一直致力于研究的健康问题，了解与肥胖相关表型的遗传和分子机制有助于改善治疗方案和药物开发。近日，NC在线发表的文章“Integration of human adipocyte chromosomal interactions with adipose gene expression prioritizes obesity-related genes from GWAS”中，David Z. Pan等利用Hi-C与GWAS多层面功能基因组学方法，对肥胖基因及其分子机制进行了研究。
身体质量指数（BMI）的表型变异有很大一部分归因于遗传变异，但理解这一遗传成分背后的机制是很大的挑战。从以往的相关研究来看，变异和基因之间的因果关系并不能直接从GWAS中显现出来，这阻碍了科学家们对基因导致肥胖的生物学机制的研究。因此，作者将原始的人类的白色脂肪细胞（HWA）的染色体互作数据与脂肪基因表达和临床表型数据（BMI、腰臀比、空腹胰岛素和Matsuda胰岛素敏感性指数）相结合，来阐明参与顺式基因调控的分子途径。
基因型和RNA-seq数据结合可以检测出调控邻近基因转录（即顺式）的表达数量性状位点（eQTLs）。这些cis-eQTLs通常存在于调控元件中，包括启动子、增强子和超级增强子。由于紧密连锁不平衡（LD）的存在，cis-eQTLs调控其各自eGene的机制建立很困难。启动子捕获Hi-C（pCHi-C）能够以更高的分辨率和相比于Hi–C更低的测序数据量，检测启动子的相互作用。结合由pCHi-C构建的染色体互作图和cis-eQTL数据，可以帮助阐明遗传变异影响基因表达的功能机制。作者认为通过将这些与启动子成环的cis-eQTLs与独立的、大规模的GWAS识别出的性状相关变异取交集，可以评估哪些GWAS变异可能通过染色体相互作用影响区域基因的表达。
研究设计
为了寻找脂肪组织生物学重要功能基因，作者利用全基因组SNP数据和芬兰男性代谢综合征研究（METSIM）中的肥胖RNA-seq数据，进行cis-eQTL分析，发现了42个由基因启动子互作区域内的cis-eQTLs调控的基因。这42个基因的表达与BMI显著相关，其中4个基因--MAP2K5、 LACTB、ORMDL3和ACADS均受到之前GWAS研究中与BMI或相关代谢特征相关的SNP（或与该SNP紧密连锁不平衡的位点）的调控，并且这些SNP位于调控元件-启动子互作区域。这些数据都说明了与启动子成环的cis-eQTL变异对基因表达的影响与肥胖和相关代谢特征相关。
在此研究中，作者鉴定到了4个与人类肥胖相关的基因，以及38个非GWAS候选基因，发现了在复杂的与肥胖相关的代谢特征中起重要作用的调控元件及其靶基因的调控机制。
BMI GWAS基因座与MAP2K5启动子的互作cis-eQTL共定位
最后，跟大家科普一个如何简单、科学地判断自己是否肥胖的公式：
身体质量指数（BMI） =
体重（kg）÷身高^2（m）
判断指标：BMI大于30则为肥胖。
参考文献
David Z. Pan, Kristina M. Garske, Marcus Alvarez, et al.Integration of human adipocyte chromosomal interactions with adipose gene expression prioritizes obesity-related genes from GWAS[J]. NATURE COMMUNICATIONS. Published online: April 17, 2018.