预测癌症免疫疗法效果，除了PD-L1还需要哪些生物标志物？

免疫疗法革新了癌症治疗，尤其是靶向PD-1和PD-L1的疗法已经成为多种癌症的标准疗法。但只有约20%-30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应，通过生物标志物识别、选择合适的患者，是进一步提高疗效的重点研究方向之一。

最近，在NCCN（美国国家综合癌症网络）2019年年会上，来自约翰霍普金斯的在肿瘤学家Jarushka Naidoo教授回顾并探讨了热门的生物标志物应用。

图片来源：123RF

癌症免疫治疗的三类生物标志物

目前，癌症免疫治疗方面有三大类生物标志物。第一类属于反映肿瘤炎症状态的生物标志物，比如PD-L1水平。第二类生物标志物揭示了肿瘤的免疫原性，也就是引发免疫反应的可能性，例如肿瘤突变负荷（TMB）。第三类针对肿瘤本身以外的宿主环境，比如微生物组，也可能与患者对免疫疗法的反应程度有关。（相关阅读：癌症免疫疗法效果增4倍，竟和这个日常因素有关？）

近年来，有关免疫疗法生物标志物的研究众多。然而，Naidoo教授表示，“在肿瘤诊治和相关检测的临床实践中，目前被广泛应用的只有PD-L1，但只通过PD-L1水平来筛选患者也会带来关键限制，比如肿瘤组织样本的不同位置可能造成不同结果。” 

NCCN推荐哪些指标？

在针对目前美国FDA已批准的癌症免疫疗法的众多生物标志物中，Naidoo教授回顾了NCCN的部分推荐。

无法使用顺铂治疗的膀胱癌：如接受atezolizumab（Tecentriq）治疗，使用PD-L1免疫组化（IHC）指标，PD-L1阳性肿瘤浸润细胞需> 5%。如接受pembrolizumab（Keytruda）治疗，使用PD-L1表达水平的阳性联合分数（CPS），即免疫细胞、肿瘤细胞等符合要求的阳性染色细胞相对肿瘤细胞的百分比，CPS评分需> 10%。

晚期非小细胞肺癌（NSCLC）：如果患者的EGFR/ALK状态未知，各治疗阶段所需的PD-L1水平不同。对于一线使用pembrolizumab，PD-L1 IHC评分需>50%。对于二线使用pembrolizumab，PD-L1 IHC评分需>1%。

Naidoo教授还补充：“在化疗联合免疫疗法的新时代，这些临界值及其和治疗效果的相关性仍然值得商榷。”（相关阅读：keytruda有望单药一线治疗NSCLC，无论PD-L1表达水平高低都可改善总生存）

肾细胞癌和转移性黑素瘤：由于目前的生物标志物尚不能预测治疗反应，NCCN认为无需检测患者的PD-L1水平，所有符合适应症的患者都可接受免疫检查点抑制剂治疗。

结直肠癌和子宫内膜癌：如使用相关的癌症免疫疗法，微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复（MMR）检测是必需的。Naidoo教授指出，“这是除PD-L1之外唯一获得认可的生物标志物。” 

基于最新证据，NCCN指南中对免疫疗法生物标志物检测的推荐也会快速更新。

肿瘤突变负荷（TMB）有效吗？

简单来说，肿瘤突变负荷就是肿瘤细胞携带的DNA突变数量。非同义突变越多，肿瘤细胞产生的异常蛋白越多。不难理解，肿瘤突变负荷越高，产生的新抗原也越多，更可能激活免疫系统对肿瘤的识别。

在NCCN最新的非小细胞肺癌指南中，虽然肿瘤突变负荷已被列入患者接受免疫治疗的推荐检测方法，但NCCN同时指出，这一指标是“可能有效，而且检测标准缺乏共识。”

▲NCCN指南中对TMB的推荐（图片来源：参考资料[3]）

今年初，发表在《Nature Genetics》的一项大型研究同样表明，在多种癌症中，肿瘤突变负荷有望用于免疫治疗的效果预测。但在不同类型的癌症中，突变负荷“高”的数字定义各有不同。

在Naidoo教授看来，TMB是临床研究中最前沿的生物标志物，但目前尚未完全达到实用性。“TMB正如PD-L1几年前的处境，还需要更多的研究工作来确定可实际应用的、合适的临界值。”

展望

目前还有数十种其他生物标志物正在进行研究，对于不同疾病、不同治疗阶段都可能涉及不同的生物标志物。

谈到迫切需要生物标志物来指导治疗决策的领域或疗法，Naidoo教授认为，生物标志物不仅有助于检查点抑制剂单药治疗的患者选择，随着免疫组合疗法的兴起，无论是两种或更多免疫疗法的组合，还是免疫疗法与化疗的组合，有些癌症可能对组合疗法反应更好，筛选出这部分患者也很有意义。此外，在一些罕见癌症领域，生物标志物检测仍处于起步阶段。

Naidoo教授还提到，使用生物标志物的组合来预测疗效似乎是不可避免的趋势，问题在于如何组合它们，并找到最有益患者的检测技术。而且，当生物标志物检测被更多推广、更多应用之后，患者也将更能负担得起这种检测。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] More Biomarkers Needed in Cancer Immunotherapy. Retrieved April 15, 2019, from https://www.medscape.com/viewarticle/911719

[2] Dr Jarushka Naidoo Discusses Evolution of Biomarker Testing. Retrieved April 15, 2019, from https://www.ajmc.com/conferences/nccn-2019/dr-jarushka-naidoo-discusses-evolution-of-biomarker-testing

[3] Robert M. Samstein, et al., (2019) Tumor mutational load predicts survivalafter immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, 10.1038/s41588-018-0312-8

[4] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-Small Cell Lung Cancer (Version 3. 2019)

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