《柳叶刀》子刊：二甲双胍新用途？有望改善慢性炎症患者的代谢健康

经典降糖药二甲双胍能否“老树开新花”，开拓新的适应症，一直为人们津津乐道。《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》近日发表的一项研究就又带来了潜在新用途的支持证据。

在2期临床试验中，二甲双胍用于慢性炎症性疾病的患者，能够改善代谢健康，减少糖皮质激素治疗的严重副作用。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

自1950年代人们发现泼尼松龙等糖皮质激素的治疗作用以来，这类药物大大改变了类风湿关节炎等慢性炎性疾病患者的治疗选择，并逐渐被应用于更多与免疫系统过度活跃相关的疾病的治疗，如哮喘、慢性阻塞性肺病等。

然而，长时间大剂量服用这类药物，可能会带来严重的代谢副作用，包括体重增加、血糖升高、骨质和肌肉流失、感染和血栓形成的风险增加。长此以往，这可能会导致患者出现库欣综合征，甚至死亡率增加。

在此前的研究中，来自伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London）的研究团队发现，糖皮质激素会影响一种名为AMPK的关键代谢蛋白，而已有其他实验提示，二甲双胍可能通过AMPK蛋白起作用，且与糖皮质激素的作用机制恰恰“相反”，有潜力逆转大量使用糖皮质激素带来的副作用。

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基于这些研究，伦敦玛丽女王大学研究团队领衔开展了这项随机、双盲、安慰剂对照、概念验证的2期临床试验。试验在英国四家医院开展，2012年-2014年期间共纳入了18-75岁、持续接受泼尼松龙治疗的53名非糖尿病患者。受试者1:1随机分组接受二甲双胍或安慰剂治疗。疗程为期12周，剂量逐渐加大：最初5天每日1次850 mg；接下来5天每日两次，每次850 mg；随后每日3次，每次850 mg。

结果显示，服用二甲双胍的患者表现出了更好的临床效果。与安慰剂组相比，二甲双胍显著减少了患者的皮下脂肪，内脏脂肪虽然影响不大，但研究人员观察到了血糖、血脂、骨密度以及肝脏代谢指标的明显改善，心血管和炎症相关指标也更好。

这也反映在了患者的总体健康状况上。服用二甲双胍的患者，肺炎（1例vs 7例）、中重度感染（2例vs 11例）和不良事件导致住院（1例vs 9例）的发生率都显著降低。与安慰剂组相比，二甲双胍组患者的腹泻事件更多（18例 vs 8例）。

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研究通讯作者，伦敦玛丽女王大学内分泌学教授Márta Korbonits博士表示，“试验结果非常积极，二甲双胍这种简单且立即可用的干预措施，可以改善糖皮质激素用药患者的健康状态，包括治疗相关的并发症，以及心血管预后。”

“对于大量、长期使用糖皮质激素的患者，这可能会带来巨大影响。”Korbonits博士进一步指出，“虽然生物制剂已经得到越来越多应用，但在世界很多地方，患者仍然非常依赖糖皮质激素。医生和患者一直在等待安全、廉价和有效的治疗方法，在不影响其抗炎作用的前提下，来预防这类药物的代谢并发症。我们的结果表明，二甲双胍有潜力帮助这些患者。”

在随刊一并发表的评论文章中，德国慕尼黑大学（LMU）Martin Reincke博士指出，“二甲双胍在这些指标上的出色效果，提示我们可能要立即采取（进一步）行动。”

当然，目前研究样本量较小，时间也较短，他也提醒“有必要证明二甲双胍确实不会干扰糖皮质激素的抗炎和免疫抑制作用，”这项试验中，二甲双胍组的受试者肺炎减少，“可能表明药物与免疫系统的相互作用比较复杂”。Reincke博士指出，在改变临床实践之前，还需进行更大规模的3期试验。目前他建议“（专业医生）仅根据具体情况来处方二甲双胍”。

期待这项试验后续能继续带来积极结果，为糖皮质激素用药患者带来改善副作用的新选择。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Pernicova I, et al., (2020). Metformin to reduce metabolic complications and inflammation in patients on systemic glucocorticoid therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30021-8.

[2] Reincke M, et al., (2020). Metformin: the white knight fighting corticosteroid side effects. Lancet Diabetes Endocrinol, DOI: 10.1016/ S2213-8587(20)30040-1.

[3] Diabetes drug reduces complications of long-term steroid therapy. Retrieved Feb 26, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/qmuo-ddr022420.php

[4] Diabetes Drug May Benefit Long-Term Steroid Users. Retrieved Feb 26, 2020, from https://www.medpagetoday.com/endocrinology/steroids/85082

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