老药治肾病，两项临床试验折戟，却登上NEJM被称为“教科书级案例”

▎药明康德内容团队编辑

“通过流行病学研究来找到潜在治疗目标，然后设计了一项临床试验以验证这些发现，并尝试寻找新的干预措施。科学研究正是在这样的求证过程中发展的。”

近日，顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）同时发表了2项临床试验的阴性结果：别嘌醇降尿酸治疗未能改善慢性肾病进展。但研究团队都认为这具有积极意义，回答了重要的临床问题。

数十年来，人们一直在争论尿酸在肾脏疾病进展中的潜在作用。在观察性研究中，血清尿酸盐水平与蛋白尿、慢性肾病、肾病进展等多个结局相关。在实际临床中，别嘌醇是一种常见的痛风治疗药物，多达20%的肾脏疾病患者被处方过该药物。

然而，没有被明确回答的问题是：血清尿酸水平升高是在肾病发展中起了作用（因），还是肾功能下降的间接表现（果），还是两者兼而有之？

截图来源：New England Journal of Medicine

第一项随机、双盲、安慰剂对照试验名为PERL（预防糖尿病早期肾功能损伤），在合并早期至中度肾病的1型糖尿病患者中开展。一半以上的1型糖尿病患者在疾病后期会伴随发展肾病。试验在美国、加拿大和丹麦的16个中心共纳入了530名患者，患者在接受现有标准治疗的基础上，随机分组接受别嘌醇（100mg/天，持续4周，可根据肾功能调整剂量）或安慰剂。

在3年随访期间，别嘌醇组患者的尿酸水平平均低36%，但两组患者的肾功能关键指标——肾小球滤过率（GFR）却没有显著差别。

截图来源：New England Journal of Medicine

第二项随机、双盲、安慰剂对照试验名CKD-FIX，在3级和4级慢性肾病患者中评估别嘌醇能否减缓肾功能的衰退速度。试验在澳大利亚和新西兰的31个中心纳入369名患者，1:1随机分组接受别嘌醇（100mg/天，持续12周，可视情况调整至300mg/天）和安慰剂。

在长达2年的随访期后，别嘌醇组患者的尿酸水平平均低35%，但两组的GFR同样没有显著差别。

图片来源：Unsplash

CKD-FIX试验通讯作者，乔治全球健康研究所肾脏病学家Sunil Badve教授指出，“根据我们的研究结果，尿酸水平升高很可能是肾功能下降的指标，而不是肾功能下降的原因。”研究团队提醒，“除非有特殊医学原因，如痛风，否则我们认为对肾病患者处方这种药物没有好处。但在已经服用别嘌醇或同类药物以降低尿酸水平的肾病患者不应突然停药，医生与患者应当共同讨论它们的肾病管理。”

CKD-FIX试验在新西兰的首席研究者，奥克兰大学（ University of Auckland）Janak de Zoysa博士表示，“这样的试验非常重要，可以帮助医生优化临床实践。”

哈佛医学院教授、乔斯林糖尿病中心遗传与流行病学高级研究员Alessandro Doria博士进一步提到通过高质量试验回答科学问题的意义。“PERL试验是一个教科书级的案例：通过流行病学研究来找到潜在治疗目标，然后设计了一项临床试验以验证这些发现，并尝试寻找新的干预措施。虽然别嘌醇没有被证明可以预防1型糖尿病患者的并发肾病，但科学研究正是在这样的求证过程中发展的。”

NEJM同期发表的社论也赞同精心设计的临床试验是回答临床疗效问题的金标准，更提醒同时仍要谨慎解读数据。一些证据表明，在尚未出现蛋白尿或处于肾病极早期的患者亚组中，降尿酸治疗后可观察到GFR下降改善，而两项试验未覆盖这一类患者，或是更年轻的患者，这一点，仍然需要更多高质量的随机对照试验来回答。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Alessandro Doria, et al., (2020). Serum Urate Lowering with Allopurinol and Kidney Function in Type 1 Diabetes, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1916624

[2] Sunil V. Badve, et al., (2020). Effects of Allopurinol on the Progression of Chronic Kidney Disease, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1915833

[3] Daniel I. Feig. (2020). Urate-Lowering Therapy and Chronic Kidney Disease Progression, N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2015886

[4] Promising treatment to slow kidney disease doesn't prove out in clinical trial. Retrieved June 30, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/jdc-ptt062520.php

[5] Drug used to slow kidney disease found to be ineffective. Retrieved June 30, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/tri-dut062320.php

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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