腿粗臀围大，更不容易得心脏病和糖尿病？《柳叶刀》子刊深度解析脂肪分布的健康影响

▎药明康德内容团队编辑

脂肪增多是患2型糖尿病和心血管疾病的一个重要风险因素。然而，对于相同的脂肪量，不同的人患心血管代谢疾病的风险有很大差异。比如，一些清瘦的人患上述疾病的风险居然与大多数肥胖患者患2型糖尿病的风险相似。这是为什么呢？

近期，德国糖尿病研究中心、蒂宾根大学医院（University Hospital of Tübingen）和波士顿儿童医院的Norbert Stefan教授在《柳叶刀-糖尿病及内分泌学》发表了一篇综述，详细阐述了不同脂肪分布表型与心血管代谢疾病风险的关系、影响脂肪分布的因素、改善体脂分布的方法等。

截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology

什么是代谢健康？

要理解代谢健康，我们先来看一下代谢综合征的概念。代谢综合征的主要特点是具有心血管代谢疾病相关的风险因素，包括：腰围增加，高血压、高血糖和血脂异常。

不难理解，代谢健康是与之相对的概念。不过目前如何定义代谢健康没有统一的定论。当下，大多数研究使用代谢综合征的定义，结合测量胰岛素抵抗和高敏C反应蛋白浓度，来定义肥胖患者是否代谢健康。将来可能会采用更严格的指标，如：无任何心血管代谢疾病、健康的心血管代谢表征、没有脂肪肝和胰岛素抵抗。

代谢健康的概念有助于对肥胖患者的心血管代谢疾病风险进行分层管理。

不同部位的脂肪对心血管代谢疾病风险的影响

清瘦人群脂肪“没长对”，也会代谢不健康

回到文章开头的问题，随着代谢健康研究的进行，人们开始注意到，一些清瘦人群的心血管代谢疾病风险也很高。为了探寻背后的原因，德国Tübingen糖尿病家族研究针对体重正常或不健康的人群，分别测量分析了总脂肪质量，以及内脏、腹部、臀部、腿部、肝脏等多个部位的脂肪含量。

研究发现，臀部和腿部脂肪质量比例较低是最有力的预测某人体重正常但代谢不健康的指标。臀部和腿部脂肪量增加，以及高胰岛素敏感性和高胰岛素分泌量，决定了代谢健康；而内脏脂肪、皮下腹部脂肪量增加，肝脏脂肪含量高会导致代谢不健康。妇女健康倡议研究也显示了一致的结论。

关注内脏脂肪的心血管代谢危害

尽管有多个脂肪积聚部位与代谢不健康相关，但内脏脂肪的危害尤为值得关注。通常，不同脂肪部位相互关联，难以区分其独立影响，但多种测量研究方法都显示，较高的内脏脂肪量是独立于总脂肪质量的指标，可以预测心血管代谢疾病风险的增加。

内脏脂肪量的增加不仅与代谢重要器官（如肝脏、骨骼肌和胰腺）的异位脂质沉积密切相关，而且会通过脂肪因子分泌失调、亚临床炎症等方式影响心血管代谢健康。较高的内脏脂肪量与高血压、心脏病发作、心绞痛、2型糖尿病和高脂血症的风险增加有关。

▲内脏脂肪是代谢风险的独立预测指标（图片来源：Pixabay）

皮下脂肪的危害，还得分情况

相比之下，皮下脂肪对代谢风险的影响就难以一概而论。皮下脂肪分为深层皮下脂肪和浅层皮下脂肪，从代谢角度来讲，皮下浅层脂肪比深层脂肪更健康。

随着体脂总量的增加，腹部深层皮下脂肪组织比腹部浅层皮下脂肪组织增加更多，这意味着，对于肥胖患者而言，代谢不健康的腹部皮下脂肪组织可能是普遍现象。如前文提到德国Tübingen糖尿病家族研究中的发现，代谢不健康人群的腹部皮下脂肪量确实比例较高，而臀部和腿部皮下脂肪量的比例较低。

更进一步的统计分析显示，臀部和腿部的皮下脂肪比例低，是内脏肥胖以外的第二大代谢不健康表型，也是颈动脉内膜中层厚度增加的决定因素。

预测心血管代谢疾病风险，腹部和臀部脂肪量都要看

腰围已经被广泛用于评估内脏脂肪量和由内脏脂肪引起的心血管代谢风险，既然其他部位的脂肪分布也影响着健康风险，那么结合考虑臀部脂肪量，是否可以更好预测心血管代谢疾病风险和死亡率呢？一篇综述对五项研究结果进行了系统分析并带来了肯定的答案，同时结合腰围和臀围确实能够改善对心血管疾病死亡率的预测。

▲脂肪储存在臀部和大腿（而非腹部），有助于预防2型糖尿病和心血管疾病（图片来源：德国糖尿病研究中心，CREDIT：NORBERT STEFAN）

基因决定的脂肪分布

孟德尔随机研究证实了腰围、腰臀比和体重指数对糖尿病或心血管疾病风险的影响，这些研究也表明，脂肪组织中表达的一些基因参与了脂肪细胞功能的调控。

全基因组关联研究分析了非糖尿病个体的胰岛素浓度的遗传决定因素，结果表明，大量相关基因位点与胰岛素抵抗的相关表现有关，也涉及不同部位的脂肪分布。具体来说，这些位点变异与胰岛素敏感性和臀部脂肪量呈负相关，与甘油三酯浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇浓度减少、脂肪肝患病率升高、内脏与皮下脂肪组织比率增加、患2型糖尿病和冠心病的风险增加有关。

脂肪的生长方式也影响代谢健康

除了分布的部位，脂肪的生长方式也有影响。通常，脂肪组织的增生性生长（脂肪细胞数量增加）被认为有利于代谢健康，但脂肪细胞肥大性生长（脂肪细胞体积增大）对代谢健康的影响是有争议的。

在年轻的清瘦人群中，过度进食的反应是：下半身脂肪细胞增生性生长和腹部皮下脂肪细胞肥大性生长。而在同一个体中，下半身脂肪的增加与较少的腹部皮下脂肪细胞肥大性生长有关，这表明下半身脂肪的增生性生长可能阻止或延缓上半身脂肪的储存。

也有研究表明，随着年龄的增长和过度进食，皮下脂肪组织的增生性生长（即有利于代谢健康的脂肪分布）减少。

▲下半身脂肪的增生性生长可能阻止或延缓上半身脂肪的储存（图片来源：pixabay）

衰老和性激素信号对体脂分布的影响

综述提出，衰老过程中，体内脂肪的重新分布可能是理解心血管代谢风险的关键。衰老的前脂肪细胞（senescent preadipocytes）释放促炎细胞因子，诱导脂肪组织产生胰岛素抵抗，进一步导致脂肪组织中的脂肪分解，最终导致脂肪细胞有效储存脂质的能力降低。

衰老过程中，成脂细胞和脂肪细胞的脂质储存能力下降可能是雌激素信号降低引起的。对于女性来说，更年期是脂肪组织从臀部显著重分布到腹部的阶段。雌激素不仅可以促进脂肪组织增生，还可以调节脂肪细胞脂解。雌激素会影响脂溶性或抗脂溶性肾上腺素能受体亚型的表达，相较于未绝经女性，肾上腺素能受体亚型分布的差异，也可能解释了为什么绝经女性和男性更容易在内脏积聚脂肪。

雄激素在衰老过程中也会下降，尤其是对于男性而言。雄激素影响脂肪细胞数量和脂肪组织分布。不同部位的脂肪组织中脂肪细胞的雄激素受体量表达不同，例如，在男性和绝经女性中，腹部前脂肪细胞的雄激素结合位点比皮下前脂肪细胞高出两倍，因此脂肪更易积聚在腹部。但雄激素对脂肪形成和脂肪细胞脂质储存能力的影响尚不清楚。

代谢不健康脂肪的治疗

如果诊断出脂肪分布不均衡和代谢不健康，应考虑进行治疗干预。可考虑的方法包括生活方式或药物干预。

生活方式干预

对大多数人来说，减重（减少能量摄入，增加体育运动）对减少内脏肥胖非常有效且安全。如果减重难以实现，健康饮食也可以有效降低患心血管代谢疾病的风险。一项大型研究显示，地中海饮食比对照饮食降低了大约30%的心血管事件风险，尽管对体重影响不大。

▲健康饮食可以有效降低患心血管代谢疾病的风险（图片来源：123RF）

药物干预

噻唑烷二酮类药物可以促进脂肪细胞分化和胰岛素敏感性。对于超重或肥胖，并且糖耐量受损或2型糖尿病的患者，噻唑烷二酮类药物治疗可有效降低胰岛素抵抗和内脏脂肪量，同时增加皮下脂肪量。

11β-HSD1可以催化无活性的糖皮质激素具有活性，后者会增加胰岛素抵抗的风险，增加腹部和内脏脂肪量等。因此，11β-HSD-1抑制剂可能对人体脂肪分布不健康、脂肪肝和葡萄糖代谢有好处。

生长激素释放激素（GHRH）类似物通过增加内源性生长激素信号来促进脂肪分解，在不改变皮下脂肪量的情况下减少内脏脂肪量。GHRH类似物替莫瑞林醋酸盐被美国FDA批准用于减少伴有脂肪代谢障碍的HIV患者腹部脂肪过多，研究发现，该药物可以减少伴随非酒精性脂肪肝HIV患者的肝脏脂肪含量和减缓肝纤维化进程。因此，对于没有感染HIV、但是患有内脏肥胖和非酒精性脂肪肝的患者，值得去研究GHRH类似物是否也能有同样的益处。 

▲改善代谢健康的不同方法，及其对不同区域脂肪组织和肝脏的影响（图片来源：参考资料[1]；翻译：药明康德内容团队）

小结

通过对人体脂肪分布及遗传因素的分析，我们可以得知：

• 脂肪积累在臀部和腿部脂肪细胞中是相对更健康的；

• 而脂肪储存在腹部皮下的脂肪细胞中，尤其是积聚在内脏，对新陈代谢健康有害。

• 此外，在预测心血管代谢疾病风险时，应结合测量下半身脂肪量和上半身脂肪量。

Norbert Stefan教授在文中指出，这些结论对心血管代谢疾病的预测、临床干预和药物开发有一定的指导意义。

参考资料：[1] Norbert Stefan. (2020). Causes, consequences, and treatment of metabolically unhealthy fat distribution. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(20)30110-8

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德微信团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号后台回复“转载”，获取转载须知。

如有其他合作需求，请联系[e-mail]

推荐阅读

点“在看”，分享医学新知