新冠疫苗临床数据大爆发！陈薇团队/康希诺生物、牛津大学/阿斯利康、BioNTech/辉瑞同日公布最新进展

▎药明康德内容团队编辑

自从新冠疫情爆发以来，开发安全、有效的预防性疫苗就是控制疫情的重要手段之一。根据世界卫生组织的统计，目前世界上有23项新冠病毒疫苗研发项目已经进入人体临床试验阶段。最近，多家生物技术和医药公司报告了在研新冠疫苗在1期临床试验中的初步结果。

今日，康希诺生物公司（CanSino Biologics）/中国工程院陈薇院士团队，牛津大学/阿斯利康（AstraZeneca），和辉瑞（Pfizer）/BioNTech公司都公布了各自疫苗开发项目的最新结果。陈薇团队/康希诺生物和牛津大学/阿斯利康在著名医学期刊《柳叶刀》上分别发布了2期临床和1/2期临床试验的结果。而辉瑞/BioNTech公司则在medRxiv上发布了mRNA新冠疫苗的1期临床试验的进一步结果。

这些最新临床结果除了汇报在研新冠疫苗激发中和抗体免疫反应以外，描述了疫苗激发的T细胞免疫反应。T细胞免疫反应是人体清除病毒感染的重要手段之一。下面我们来看一看这三项研发项目的最新进展。

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康希诺生物/陈薇团队2期临床试验结果：一次接种Ad5新冠病毒疫苗激发中和抗体和细胞免疫反应

中国工程院陈薇院士团队和康希诺生物公司联合开发的新冠病毒疫苗使用无法复制的Ad5腺病毒载体表达新冠病毒的刺突蛋白（S protein）。在这项2期临床试验中，总计508名参与者接受了一次新冠疫苗（高剂量组，1E11 病毒颗粒，n=253；低剂量组，5E10病毒颗粒，n=129），或安慰剂（n=126）的注射。

试验结果表明，在接受一次疫苗接种之后第28天，96%（高剂量组）和97%（低剂量组）的志愿者产生能够与S蛋白受体结合域（RBD）结合的抗体，ELISA检测的峰值分别为656.5和571.0。

两种剂量的疫苗接种同时激发显著的中和抗体反应，中和抗体针对活体新冠病毒的中和活性的几何平均滴度（GMT）分别达到19.5（高剂量组）和18.3（低剂量组）。

▲接种高剂量和低剂量疫苗后28天时志愿者的RBD结合抗体和中和抗体水平（图片来源：参考资料[1]）

研究人员同时使用特异性干扰素γ酶联免疫斑点测定对志愿者的细胞免疫反应进行了检测。检测结果表明，90%（高剂量组）和88%（低剂量组）的志愿者产生了显著的细胞免疫反应。

▲接种疫苗后患者的T细胞免疫反应。A，全部志愿者；B，对Ad5中和抗体滴度小于1：200的志愿者；C，对Ad5中和抗体滴度大于1：200的志愿者。（图片来源：参考资料[1]）

在安全性方面，72%（高剂量组）和74%（低剂量组）的志愿者报告出现不良事件，其中3级不良事件出现的几率为9%（高剂量组）和1%（低剂量组），没有严重不良事件出现。

研究人员在讨论环节中指出，体内已对Ad5产生高水平中和抗体的志愿者，以及年龄较大的志愿者对新冠疫苗的抗体响应相对不良（仍然高于安慰剂），但是细胞免疫应答并没有受到影响。对于这些人来说，他们可能需要再接种一剂疫苗来获得更好的防护效果。然而，由于接种疫苗的过程也会导致患者的免疫系统产生针对Ad5的中和抗体，因此研究人员将通过随访进一步衡量针对Ad5的中和抗体水平随时间的变化趋势，从而找出进行第二次疫苗接种的最佳时间。

研究人员表示，总体来看，这一2期临床试验结果显示剂量为5E10病毒颗粒的Ad5新冠病毒疫苗表现出良好的安全性，并且可以激发人体的新冠病毒特异性免疫反应，支持使用这一剂量在3期临床试验中进一步检验它的保护效果。

牛津大学/阿斯利康1/2期临床试验结果：超过1000名志愿者，疫苗激发持续抗体和细胞免疫应答

同日，阿斯利康联合宣布，由牛津大学（Oxford University）领导的正在进行的1/2期临床试验COV001的中期结果显示，在所有接受评估的参与者中，新冠病毒疫苗ChAdOx1 nCoV-19均可耐受并产生针对新冠病毒的抗体和细胞免疫应答。这项临床试验的中期结果也在《柳叶刀》上发布。

这款在研新冠疫苗使用名为ChAdOx1的腺病毒作为载体表达新冠病毒的刺突蛋白。ChAdOx1病毒是一种减弱的非复制型腺病毒。牛津大学已经利用这一腺病毒载体开发了多种预防其它疾病的疫苗。在恒河猴模型的实验中，ChAdOx1 nCoV-19疫苗接种能够让接受新冠病毒挑战的6只猴子保持身体健康。ChAdOx1 nCoV-19最初由牛津大学Jenner研究所（Jenner Institute）开发。牛津大学已经与阿斯利康达成合作，共同开发、生产和推广这一候选疫苗。

COV001是一项设盲、多中心、随机对照1/2期临床试验，共有1077例健康成人受试者参加，年龄18-55岁。它评估了单剂量的ChAdOx1 nCoV-19接受与对照脑膜炎球菌结合疫苗MenACWY接种的安全性和免疫应答。10名参与者也接受了间隔一个月，两次接种ChAdOx1 nCoV-19的疫苗接种方案。

试验结果表明，在接受一剂ChAdOx1 nCoV-19接种的志愿者中，与针对新冠病毒刺突蛋白的抗体水平在接种后第28天达到峰值，并且在接种后56天仍然维持在高水平。在两次接种疫苗的志愿者中，针对刺突蛋白的抗体水平显著高于接种一次疫苗的志愿者。

▲接种疫苗的志愿者的刺突蛋白特异性抗体水平（图片来源：参考资料[2]）

研究人员使用了多种方法检测了患者的中和抗体水平。多种检测方法得到了一致的结果，使用名为PHE MNA80的检测方法，在接种后1个月，91%的接种一剂疫苗的参与者和100%接受第二次接种的参与者中观察到了有效削弱新冠病毒活性的中和抗体。中和抗体水平与COVID-19康复期患者相当。

研究人员也使用了特异性干扰素γ酶联免疫斑点测定对志愿者的T细胞免疫反应进行了检测。检测结果表明，志愿者在接种疫苗后第7天就出现细胞免疫反应，这一免疫反应在接种疫苗14天后达到峰值，并且在接种后第56天仍然维持在较高水平。不过，第二次接种疫苗虽然明显提高了人体对新冠病毒刺突蛋白的抗体免疫反应，但是并没有显著进一步提高人体的特异性细胞免疫反应。

▲接受疫苗接种后志愿者的T细胞免疫反应（图片来源：参考资料[2]）

在安全性方面，ChAdOx1 nCoV-19组出现一次性局部和全身反应，与既往试验和其他腺病毒载体疫苗相当。包括暂时性注射部位疼痛和压痛、轻度至中度头痛、疲乏、寒战、发热、不适和肌肉疼痛。试验未报告严重不良事件，使用预防性对乙酰氨基酚（一种止痛药）后反应减轻，第二次给药后不良事件发生频率降低。

目前，这款在研疫苗的2b/3期临床试验已经在英国、南非和巴西展开。在英国已经有4000名志愿者入组，预计将再注册1万名志愿者。在巴西进行的临床试验计划注册5000名志愿者。

BioNTech/辉瑞1期临床试验：中和抗体具有广谱中和效应，激发病毒特异性T细胞应答

今日，辉瑞公司和BioNTech公司宣布了双方共同开发的mRNA新冠疫苗BNT162b1在德国进行的1/2期、开放标签、非随机、非安慰剂对照、剂量递增试验的初步数据。此前，两家公司已经公布了这款疫苗在美国进行的临床试验的初步数据。

这一候选疫苗是一种脂质纳米颗粒配方，核苷修饰的mRNA，编码新冠病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）抗原。在这项试验中，总计48名志愿者间隔21天，接受了两次不同剂量BNT162b1的疫苗接种，另有12名志愿者接受了一次疫苗接种。

试验结果表明，在第二次接种后，疫苗产生剂量依赖性高水平的新冠病毒中和抗体。接种后第43天时，接受剂量为50 µg的疫苗接种的志愿者血清中的中和抗体滴度达到COVID-19恢复期患者的3倍以上。而且，这些中和抗体能够对多种新冠病毒变体产生中和作用，包括最近在世界范围广泛流行的D614G毒株。

▲BNT162b激发的中和抗体滴度（A，不同剂量的疫苗激发的中和抗体滴度；B，中和抗体滴度与RBD特异性抗体滴度之间的相关性；C，对不同新冠病毒RBD变异体的中和抗体滴度。图片来源：参考资料[4]）

此外，试验结果表明BNT162b1能够同时诱导针对新冠病毒RBD的高水平CD4阳性和CD8阳性T细胞应答。而且在1 µg至50 µg剂量之间的T细胞应答无明确的剂量水平依赖性，表明T细胞的刺激和稳健扩增可能在低mRNA剂量水平完成。

▲BNT162b1诱发的CD4阳性和CD8阳性T细胞应答（图片来源：参考资料[4]）

除了接受最低剂量水平的2例受试者以外，接受两次疫苗接种的所有受试者均产生CD4阳性T细胞应答。RBD特异性CD4阳性T细胞的细胞因子谱系分析显示这些细胞主要表现出辅助杀伤病毒的TH1免疫反应特征。36名受试者中29例出现了RBD特异性CD8阳性T细胞应答。

总体而言，这些数据表明BNT162b1可安全给药，耐受性特征可控。所有剂量水平注射BNT162b1后的局部反应和全身事件均为一次性，一般为轻度至中度，偶见流感样症状和注射部位反应的重度事件（3级）。所有不良事件均自行消退，并采用简单措施进行管理。未报告严重不良事件，且未因疫苗相关不良事件而退出研究。

我们期待这些积极的临床进展早日为世界带来多款安全有效的新冠病毒疫苗，为控制新冠疫情提供有力的武器。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1] Zhu et al., (2020). Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31605-6

[2] Folegatti et al., (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19

vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of

a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/

S0140-6736(20)31604-4

[3] Pfizer and BioNTech Announce Early Positive Update from German Phase 1/2 COVID-19 Vaccine Study, Including First T Cell Response Data. Retrieved July 20, 2020, from https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/pfizer-and-biontech-announce-early-positive-update-german-phase

[4] Sahin et al., (2020). Concurrent human antibody and TH1 type T-cell responses elicited by a COVID-19 RNA vaccine. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.17.20140533.

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